Dansk forskning bakker op om amoxicillinbehandling uden clavulansyre
Bør KOL-patienter med en exacerbation behandles med amoxicillin 750 mg. tre gange dagligt, som de nationale retningslinjer foreskriver, eller har det bedre effekt at udskrive amoxicillin kombineret med clavulansyre?
Kristian Bagge har sammen med sine kolleger analyseret data fra patienter med KOL, som har haft en hospitalskontakt via et lungeambulatorium og dermed er blevet registreret i den nationale database DrKOL. Forskerne har fulgt datasporet af 43.636 patienter, som har haft en forværring og har fået udskrevet medicinsk behandling af deres praktiserende læge. De indsamlede data har holdet sidenhen krydstjekket med informationer fra det danske Lægemiddelstatistikregister.
"Registermæssigt har vi kigget på patienter i databasen og set, om de har fået en recept på antibiotika, efter de er blevet inkluderet i databasen, og hvorvidt de har fået enten amoxicillin 750 mg. eller amoxicillin 500 mg. i kombination med 125 mg. clavulansyre," forklarer Kristian Bagge og peger på, at forskerne har fulgt patienterne i de to forskellige medicingrupper fra dag nul – hvor medicinen blev hentet fra apoteket, og til patienten (eventuelt) blev indlagt på et hospital med lungebetændelse eller en forværring af deres sygdom.
"Det, vi reelt var nysgerrige omkring, var, om det gik patienterne lige så godt, efter de danske vejledninger blev ændret, fra at anbefale et mere bredspektret antibiotika til et mere smalspektret valg,” siger Kristian Bagge og uddyber:
"Ved at tilføje clavulansyre er behandlingen virksom overfor flere bakterier, men kan derimod øge risikoen for resistensudvikling og clostridieinfektioner. Hvis en smalspektret behandling er ligeså effektiv, vil den derfor være at foretrække.
750 mg. amoxicillin eller 500 /125 mg. amoxicillin/clavulansyre
Tidligere var amoxicillin med clavulansyre traditionelt førstevalg blandt de praktiserende læger, når de skulle behandle en KOL-patient med forværring. Siden 2013 har Dansk Lungemedicinsk Selskab anbefalet amoxicillin uden clavulansyre som førstevalg, dog med forbehold for at amoxicillin med clavulansyre stadig kan anvendes til patienter med svær KOL," lyder det fra reservelægen, som fortsætter:
"I den periode, vi har kigget på, er 30.721 patienter blevet behandlet med clavulansyre, mens 12.915 har fået amoxicillin uden clavulansyre. Så der er en overrepræsentation af patienter, der har fået behandlingen med clavulansyre," siger Kristian Bagge men understreger, at studiet også inkluderer patienter, som har fået ordineret medicin i perioden, før de danske vejledninger blev ændret.
"Det overraskende var, at data peger på, at det faktisk ser ud til at gå patienterne bedre, når de får amoxicillin," siger Kristian Bagge og fortsætter:
"Vi fandt hyppigere indlæggelser med lungebetændelse eller forværring i KOL i gruppen, der havde fået amoxicillin med clavulansyre, end vi gjorde i gruppen, der blev behandlet uden clavulansyre."
Forskerens tanker om resultater og påvirkning af disse
Resultatet er ifølge Kristian Bagge ikke så entydigt endda, for flere ting kan have haft indflydelse på studiets udfald.
Blandt andet kan den praktiserende læge have valgt at ordinere amoxicillin med clavulansyre, hvis det blev skønnet, at patienten var syg i en sådan grad, at den stærkere antibiotika potentielt ville have en bedre effekt. Man har forsøgt at tage højde for dette ved at justere for alder, køn, BMI, om pt. var aktiv ryger, FEV1, komorbiditeter, samt om der blev ordineret prednisolon til patienten samtidigt med antibiotika.
Forskerne har dog ikke haft noget mål for, hvor akutte syge de enkelte patienter var som eksempelvis temperatur, respirationsfrekvens, puls eller blodtryk. Naturligvis har forskerne lavet en propensity matching på baseline af de to patientgrupper for at udligne eventuelle divergerende forskelle i de kendte variable.
"Analysen, vi lavede efter vores propensity matching, viste samme resultat, nemlig at det går patienterne i amoxicillin-gruppen bedst," understreger reservelægen og fortæller, at forskerholdet har haft mange tanker om, hvilke variabler der kunne have indflydelse på resultatet.
Kristian Bagge og kollegerne har blandt andet overvejet, om den noget lavere dosis antibiotika har kunne påvirke udfaldet, fordi der måske ikke kom tilstrækkeligt medicin derhen, hvor infektionen var.
"Men teoretisk set bør 500 mg. x 3 være tilstrækkeligt, alligevel må det være op til andre studier at klarlægge, om det eventuelt er i underkanten," lyder det fra reservelægen.
Kortere tid til hospitalsindlæggelse
I flere af de sekundære analyser har forskerne kigget på confounding by indication og på, hvorvidt patienterne i clavulansyre-gruppen oftere blev indlagt på grund af andre årsager end lungebetændelse, end patienter i amoxicillin-gruppe.
"Derfor har vi kigget på indlæggelser, der ikke vedrører pneumoni eller exacerbationer, og der har clavulansyre-gruppen en lille overrepræsentation, men ikke i så stor en grad, som vi finder i den primære undersøgelse. Det kunne tyde på, at denne patientgruppe måske var en smule mere kroniske syge, men det alene kan ikke forklare den tendens, vi ser i den primære analyse," siger Kristian Bagge, som er mere overrasket over analysen af den gruppe, der ikke blev indlagt.
"Vi spurgte os selv, om de, der har fået amoxicillin, får en ny recept på antibiotika efter kort tid, for det kan også være et tegn på, at det ikke gik så godt i første omgang. Og der ser vi, at de to grupper ligger tættere på hinanden med en lille overrepræsentation i amoxicillin-gruppen. Der er altså større sandsynlighed for, at du får en ny recept på antibiotika, hvis du blev behandlet med amoxicillin i første omgang," påpeger reservelægen og fortsætter:
"Og det er en smule modstridende, men forklaringen kan være enkel. Måske har lægen lavet en ekspektoratprøve og sendt til dyrkning men samtidigt har udskrevet amoxicillin, så patienten kunne begynde behandlingen. Når svaret kommer, har man fundet en bakterie, der ikke ser ud til at være følsom overfor amoxicillin, og så vælger den praktiserende læge at skifte til amoxicillin med clavulansyre,”"forklarer Kristian Bagge og lægger vægt på, at det ikke er et klinisk behandlingssvigt, men en ændret strategi på baggrund af et dyrkningssvar.
På et spørgsmål om, hvorvidt brug af amoxicillin kan anbefales som bedste valg, maner Kristian Bagge til forsigtighed og siger:
"Grundlæggende underbygger vores studie rekommandationerne for de nationale guidelines og peger på, at man ikke bør være bekymret for at følge dem. Det ser ud til at være sikkert for patienten at blive behandlet med amoxicillin uden clavulansyre."
I dag anbefaler Dansk Lungemedicinsk Selskab, at såfremt patienten ikke er alment medtaget bør oral behandling foretrækkes med amoxicillin 750 mg. x tre. I de internationale GOLD guidelines anbefales det at følge nationale retningslinjer for at tage hensyn til lokale resistensforekomster.