Professor: Medicinrådets retningslinjer for type 2-diabetes er baseret på yderst kritisabel analyse

Medicinrådets fagudvalg har i en analyse sammenlignet diabetesmidler for at vurdere, hvilke man bør vælge til behandling af type 2-diabetes. Analysen er dog, ifølge professor Sten Madsbad, ”meget kritisabel”, og han vil ikke selv følge retningslinjerne fra Medicinrådet.

I forbindelse med udviklingen af Medicinrådets nye retningslinjer for behandling af type 2-diabetes har Medicinrådets fagudvalg for type 2-diabetes lavet en netværksmetaanalyse. Heri sammenligner udvalget diabeteslægemidler indenfor de enkelte lægemiddelklasser og på tværs af lægemiddelklasser – f.eks. SGLT2-hæmmere med DDP4-hæmmere og GLP-1-receptoragonister (RA) – dog uden at inkludere alle lægemidler fra klassen. 

Men det kan man ikke gøre på den måde, når klasserne ikke er homogene, vurderer professor Sten Madsbad.

”Det er en meget kritisabel analyse. En netværksmetaanalyse er i forvejen dårlig, men deres hovedproblem her er, at GLP-1-RA’er ikke er en homogen-klasse. De kan ikke tage eksempler på lægemidler, som de har gjort, og forvente, at konklusionen vil gælde for de andre i lægemiddelklassen. De er vidt forskellige, når det kommer til at regulere blodsukker og vægttab,” siger Sten Madsbad, overlæge og klinisk professor ved Endokrinologisk afdeling på Hvidovre Hospital.

Han uddyber med eksempler:

”Der er GLP-1 RA’er, der stort set ikke giver vægttab, og som kun har en meget lille effekt på HbA1c (langtidsblodsukker, red.), og så har vi den mest effektive GLP-1-receptoragonist, semaglutid, der i fase III-studier har medført et vægttab på lige under seks kilo i gennemsnit og et fald i HbA1c på mellem 15-20 mmol/mol, hvilket er signifikant bedre end alle andre lægemidler.

Med midler fra andre lægemiddelklasser kan man modsat forvente en vægtstigning (sulfonylurinstof), neutral effekt på vægt (DPP-4-hæmmere) eller en effekt på to til fire kilo (SGLT-2-hæmmere),” siger han. 

Alligevel konkluderer fagudvalget, at lægemiddelklasserne kan klinisk ligestilles med hinanden, når det kommer til personer med type 2-diabetes uden komorbiditet. Men det er altså helt ved siden af skiven, hvis man skal tro Sten Madsbad.

”I stedet for at benytte netværksmetaanalyser kunne man have læst de sammenlignende fase III-studier, f.eks. semaglutid sammenlignet med en DPP-4- eller en SGLT-2-hæmmer.”

Sten Madsbad undrer sig over, at medlemmerne i Medicinerrådet, der behandler type 2-diabetes i ambulatoriet, og ved, at Medicinerrådets konklusioner ikke stemmer overens med den kliniske hverdag, ikke har protesteret mod nogle af konklusionerne i rapporten. 

”Det gælder bl.a. også, hvordan ’klinisk relevante forskelle’ defineres i rapporten, da den måde, de har valgt, ikke er i overensstemmelse med internationale retningslinjer,” siger Sten Madsbad.

Fagudvalg: Netværksmetaanalyse var nødvendigt

Det er ikke kun Sten Madsbad, der er uimponeret over Medicinrådets retningslinjer for behandling af type 2-diabetes. Novo Nordisk har siden december 2021 sendt to breve til Medicinrådet med kras kritik af fagudvalgets arbejde og retningslinjer for type 2-diabetes. Og fagudvalget har svaret tilbage. Novo Nordisk har delt brevudvekslingen med Medicinsk Tidsskrift. 

I det første brev fra 6. december kritiserer Novo Nordisks landechef for Island og Danmark, Kasper Bødker Mejlvang, og firmaets medicinske direktør, Troels Munk Jensen, fagudvalget for at forbigå bl.a. semaglutid i deres analyser. 

I fagudvalgets modsvar fra 11. januar fremgår det, at Medicinrådets fagudvalg ikke har haft tilstrækkeligt med relevante analyser og head-to-head-studier til at vurdere alle lægemidler og klasser op mod hinanden. Derfor har de lavet deres egen netværksmetaanalyse, og den viser, ifølge fagudvalget selv, at semaglutid givet som indsprøjtning ikke er betydeligt bedre. 

Udvalget skriver: 

”Fagudvalget bemærker, at effekten af subkutan semaglutid på HbA1c ikke afspejler sig i statistisk signifikante forskelle ift. de øvrige GLP-1-receptoragonister med hensyn til mortalitet eller MACE.”

Behandling med semaglutid giver altså, ifølge fagudvalget, hverken bedre effekter på dødelighed og på alvorlige hjertekar-hændelser sammenlignet med andre GLP-1-RA’ere. 

Udvalget fortsætter:

”Desuden noteres det, at der i SUSTAIN-9-studiet blev rapporteret reduktioner af HbA1c og vægt på hhv. 3,8 kg og 1,4 procentpoint ved subkutan semaglutid sammenlignet med placebo, hvilket ikke adskiller sig betydende fra de observerede effekter i de øvrige SUSTAIN-studier.” 

Novo Nordisk: Brug nu evidensen tilgængelig

Den 28. januar svarer Novo Nordisks chefer igen på fagudvalgets brev, hvori de fremhæver:  

”Novo Nordisk har derfor gjort meget ud af at sikre, at Medicinrådet er blevet gjort bekendt med, at der findes direkte evidens fra SUSTAIN 2 & 8 og PIONEER 2-3, der viser at subkutan og oral semaglutid er forbundet med ”klinisk relevante forskelle” overfor både DPP-4- og SGLT-2-hæmmere på det vigtige effektmål HbA1c , jf. Medicinrådets definition for ’mindste klinisk relevante forskel’.” 

De fortsætter: 

”Hvis Medicinrådet havde valgt 10% vægttab som et vigtig effektmål viser data fra SUSTAIN 7-studiet, at 3 gange så mange patienter (27%) nåede dette mål med semaglutid mod blot 8% med dulaglutid. Overfor DPP-4-hæmmere, ville det have været 8 gange så mange, da SUSTAIN 2-studiet viste, at 24% opnåede dette mål med semaglutid vs. 3% med sitagliptin 100 mg, mens data fra både PIONEER 2- og SUSTAIN 8-studierne viser, at dobbelt så mange patienter nåede målet sammenlignet med SGLT-2-hæmmerne empagliflozin og canagliflozin.”

Brud med internationale retningslinjer

Novo Nordisk-cheferne konstaterer desuden, at behandlingsvejledningen fra Medicinrådet bryder med nuværende behandlingspraksis og vil underkende de seneste års opdateringer af internationale retningslinjer. Og hvis læger vælger at følge rådets retningslinjer, vil det forringe den danske behandling type 2-diabetes, frygter de.  

”Samlet set konstaterer vi, at Medicinrådets behandlingsvejledning vil forringe kvaliteten af den behandling, som det danske sundhedsvæsen tilbyder mennesker, der lever med type 2-diabetes,” skriver to direktører fra Novo Nordisk. 

Sten Madsbad har dog ikke tænkt sig at følge Medicinrådets anbefalinger for behandling af type 2-diabetes og forventer derfor ikke, det medfører en forringelse for hans patienter.

”Jeg vil fortsat følge de retningslinjer, vi altid har anvendt. Dvs. de europæiske og internationale retningslinjer for EASD. Så det kommer ikke til at ændre noget for mine patienter,” siger han og slutter: 

”Patienterne skal have en individuel behandling, så alle opnår den bedste glykæmiske kontrol og det største vægttab, samtidig med at livskvaliteten forbedres, og risikoen for en kardiovaskulær hændelse reduceres.”

Fagudvalg: Individualiseret behandling er vigtig

Formand for Medicinrådets fagudvalg, Katrine Bagge Hansen, overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen, svarer i et brev til Novo Nordisk, at udvalgets retningslinjer for behandling af type 2-diabetes er i overensstemmelse med internationale retningslinjer. 

”Medicinrådets nye behandlingsvejledning skal ses som et supplement til de eksisterende danske behandlingsvejledninger fra de lægefaglige selskaber; Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM) samt Sundhedsstyrelsens Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF). Alle disse guidelines understreger vigtigheden af individualiseret behandling – herunder individualiserede HbA1c mål, som uanset valget af farmakologisk behandling fortsat er standard,” skriver Katrine Bagge Hansen på vegne af fagudvalget og Medicinrådet.

Hun fortsætter: 

”Medicinrådets vejledning lægger sig op ad internationale guidelines (ADA, EASD) og fremhæver de nyere diabetespræparaters (herunder SGLT-2-hæmmere og GLP-1- receptoragonister) særlige plads til patienter med manifest kardiovaskulær sygdom, hjertesvigt eller nyresygdom – uafhængigt af HbA1c mål. Intet af dette er ændret i Medicinrådets behandlingsvejledning for personer med type 2-diabetes.”