”Vi ved, at galdesyre kan påvirke både glukose- og lipidmetabolismen, så hvis galdesyrekredsløbet er forstyrret, kan det måske forstyrre glukose- og lipidmetabolismen og dermed drive udviklingen af de metaboliske sygdomme,” siger Anne Marie Gade Ellegaard.
Galdesyrediarré koblet til øget risiko for type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom
Patienter med galdesyrediarré har både højere forekomst og tidligere debut af type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom sammenlignet med baggrundsbefolkningen, viser nyt dansk studie. Forskerne bag studiet peger på, at patienterne udgør en højrisikogruppe, der bør monitoreres tæt. Årsagssammenhængen er endnu ukendt.
”Studiet viser for første gang en klar sammenhæng mellem galdesyrediarré og type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom. Det understreger vigtigheden af, at behandlere og patienter holder øje med symptomer, og at patienter gøres opmærksomme på tiltag, som kan minimere risikoen for at udvikle disse sygdomme,” siger studiets førsteforfatter, seniorforsker Anne Marie Gade Ellegaard fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte Hospital.
Studiet omfatter 5.954 danskere med galdesyrediarré og 59.540 matchede kontrolpersoner. 8,8 procent af personerne med galdesyrediarré udviklede type 2-diabetes, og 22,7 procent udviklede hjerte-kar-sygdom, sammenlignet med henholdsvis 5,2 procent og 18 procent i kontrolgruppen. Det svarer til justerede cause-specific hazard ratios (cHR) på 1,79 (95 % CI 1,56–2,05) for type 2-diabetes og 1,31 (95 % CI 1,20–1,44) for hjerte-kar-sygdom.
Den gennemsnitlige sygdomsdebutalder var desuden lavere hos galdesyrediarré-patienter – 54,1 år for type 2-sygdom mod 58,0 år i kontrolgruppen og 52,3 år mod 57,0 år for hjerte-kar-sygdom.
Hønen eller ægget
Studiet fastslår en klar korrelation mellem sygdommene, men tilbage står et spørgsmål om hønen eller ægget. For studiet viser nemlig også, at forekomsten af type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom er forhøjet blandt personer med galdesyrediarré allerede 8 og 15 år før diagnosen.
”Vi ved fra andre studier, at personer med galdesyrediarré ofte går med symptomer i årevis, før de får den rigtige diagnose. Men det er også tilfældet med de metaboliske sygdomme, og det gør det meget vanskeligt at undersøge årsagssammenhænge,” siger Anne Marie Gade Ellegaard.
Hun forklarer, at forskerne arbejder med især to hypoteser om årsagssammenhængen.
”Vi ved, at galdesyre kan påvirke både glukose- og lipidmetabolismen, så hvis galdesyrekredsløbet er forstyrret, kan det måske forstyrre glukose- og lipidmetabolismen og dermed drive udviklingen af de metaboliske sygdomme. Omvendt ved vi også, at personer med overvægt og personer med type 2-diabetes typisk har forstyrrede galdesyreprofiler i blodet. Hvad der kommer først, ved vi ikke.”
Jagten på årsagssammenhængen besværliggøres yderligere af, at forskerne mangler data om patienternes vægt og BMI.
”Vi ved i princippet ikke, om den øgede risiko for type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom skyldes, at patienterne har et forhøjet BMI,” siger Anne Marie Gade Ellegaard, som i samme åndedrag efterlyser bedre registerdata på patienter med galdesyrediarré for bedre at kunne belyse sammenhængen mellem galdesyrediarré og overvægt.
God effekt af vægttabslægemiddel
Personer med galdesyrediarré er en meget heterogen gruppe. Nogle har sekundær galdesyrediarré, for eksempel som konsekvens af en tarmresektion, der hæmmer optaget af galdesyre. De tarmresecerede patienter er typisk meget tynde og kæmper for at holde vægten oppe. Andre har primær galdesygdom af ukendt årsag, og i denne gruppe kan der være en overrepræsentation af personer med overvægt, påpeger Anne Marie Gade Ellegaard. Ingen studier underbygger dog indtil videre den hypotese.
Det er i flere studier påvist, at GLP-1-receptoragonisten liraglutid kan have en gavnlig effekt på patienter med galdesyrediarré. Liraglutid har en vægttabsreducerende effekt, men det er uvist, om vægttab er en medvirkende årsag til lindring af galdesyrediarré.
Et randomiseret studie fra 2022, publiceret af Anne Marie Gade Ellegaards kolleger på Center for Klinisk Metabolisk Forskning i Gentofte, sammenlignede liraglutid med sekvestranten colesevelam hos patienter med moderat til svær primær galdesyrediarré. Colesevelam er ikke godkendt som standardbehandling af galdesyrediarré, men har i mange år været det primære behandlingsvalg i Danmark.
52 patienter blev inkluderet i studiet og randomiseret. Liraglutid viste sig mere effektiv end colesevelam, idet 77 procent af deltagerne i liraglutid-gruppen mod 50 procent i colesevelam-gruppen oplevede en reduktion i afføringshyppighed på minimum 25 procent.
Et nyt dansk case series-studie fra forskere fra Sjællands Universitetshospital, Køge, bekræfter, at liraglutid er et effektivt lægemiddel til behandling af galdesyrediarré. Studiet beskriver effekten af andenlinjebehandling med liraglutid hos patienter med sekvestrant-refraktær galdesyrediarré. 26 ud af 42 patienter opnåede remission på liraglutid. Blandt disse 26 patienter blev det gennemsnitlige daglige antal afføringer reduceret fra 5,7 ved baseline til 1,8 ved opfølgningens afslutning.
”Det er meget lovende resultater, og vi har en formodning om, at liraglutid ikke kun kan forbedre galdesyrediarré-symptomerne her og nu, men også sænke risikoen for associerede sygdomme som type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom,” siger Anne Marie Gade Ellegaard.
Hun og kollegerne fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning har planer om at undersøge sammenhængen mellem sygdomme nærmere.
”Vi vil gerne lave mere mekanistisk forskning og undersøge hormonniveauer og regulering af blandt andet glukose- og lipidmetabolisme hos forskellige typer af patienter med galdesyrediarré. Vi vil også meget gerne undersøge nærmere, hvordan BMI og overvægt spiller ind,” siger Anne Marie Gade Ellegaard.
Også koblet til kræft
Det nye studie fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning føjer til listen af sygdomme, som er associeret med galdesyrediarré. I 2024 udgav forskergruppen, også med Anne Marie Gade Ellegaard som førsteforfatter, et studie, som dokumenterede en klar sammenhæng mellem galdesyrediarré og kræft i mave-tarmkanalen.
Studiet inkluderede 5.245 patienter diagnosticeret med galdesyrediarré i perioden 2003 til 2021, som blev sammenlignet med en matchet kontrolgruppe med ti gange så mange raske personer. Patienterne blev fulgt i seks år efter diagnosen, og i den periode kunne forskerne påvise en signifikant forhøjet risiko for mave-tarmkræft i galdesyrediarré-populationen.
Efter seks år var den kumulative incidens af kræfttilfælde i mave-tarmkanalen således 1,6 procent i galdesyrediarré-gruppen sammenlignet med 1,1 procent i kontrolgruppen (P = 0,01). Det svarer til en øget incidens på 31 procent. Også i dette studie var der en øget forekomst af kræft 8 og 15 år før galdesyrediarrédiagnosen. Odds ratios (ORs) for kræft i mave-tarmkanalen 8 og 15 år før galdesyrediarré-diagnosen var henholdsvis 6,16 (95% CI 5,08-7,48) og 5,19 (95% CI 4,28-6,29).