GLP-1-RA’ere overgår SGLT-2-hæmmere i forebyggelsen af amputationer

To års behandling med et præparat fra lægemiddelgruppen GLP-1-receptoragonister er koblet med lavere risiko for åreforkalkning og amputationer hos personer med type 2-diabetes end behandling med SGLT-2-hæmmere. 

Det konkluderer forskere bag nyt studie publiceret i tidsskriftet Diabetologia. 

”Det støtter os i, at vi bør vælge GLP-1-RA’ere til personer med type 2 diabetes og tegn på åreforkalkning,” siger Frederik Persson, seniorforsker på Steno Diabetes Center Copenhagen. Han har ikke selv bidraget til studiet, men forsker i behandling og forebyggelse af komplikationer ved diabetes. 

Studiet er baseret på data fra det nationale sundhedsforsikringsregister i Taiwan, hvis kvalitet nærmer sig de skandinaviske, siger Frederik Persson. Selvom data stammer fra patienter med primært asiatisk oprindelse, hvilket kan betyde, at der er nogle biologiske forskelle, så er konklusionen i studiet formentlig overførbar til en europæisk population, vurderer han.  

”Det stemmer godt overens med vores generelle antagelser, om at GLP-1-RA’ere stabiliserer åreforkalkning og forebygger kardiovaskulære hændelser. Det har været opfattelsen lige siden LEADER-studiet kom ud (hvor liraglutid forebyggede kardiovaskulære hændelser, red.). På den måde er resultatet ikke så overraskende,” siger Frederik Persson. 

Den præcise mekanisme bag er dog ikke fuldt klarlagt, og derfor er alt nyt indenfor området velkomment og relevant, siger han. 

”Der er en del studier, der sammenligner GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmere. Enten finder de ikke en forskel på lægemiddelgrupperne, eller også peger de på en bedre effekt af GLP-1-RA med hensyn til amputationer eller åreforkalkning i benene,” siger Frederik Persson og fortæller, at der er mange med diabetes, som i øjeblikket er bekymrede for amputationer, og som henvender sig til hospitalerne for at sikre sig, at de får den optimale diabetesbehandling. 

GLP-1-RA beskytter benene

Det primære endepunkt i studiet var alvorlige hændelser i benene (MALE), fortæller Frederik Persson. Endepunktet MALE er en sammensætning af ’​​nyligt diagnosticeret kritisk iskæmi i benene’, ’ballonudvidelse af arterielle stenoser eller okklusioner (PTA)’ eller ’bypass ved perifer arteriesygdom’ og ’ikke-traumatisk amputation’. 

I undersøgelsen indgik i alt 287.091 patienter, hvoraf 81.152 patienter blev behandlet med SGLT2-hæmmere, og 20.288 patienter blev behandlet med GLP-1-RA. De to grupper var matchet. 

Resultatet viste, at: 

• Hyppigheden af ​​MALE var signifikant lavere i GLP1-RA-gruppen end i SGLT-2-hæmmer-gruppen (3,6 vs. 4,5 hændelser pr. 1000 personår).
• Risikoen var 20 procent lavere i GLP-1-RA-gruppen (HR 0,80; 95 % CI 0,67, 0,96), primært på grund af en lavere forekomst af kritisk iskæmi i benene.
• Den nedsatte risiko for MALE ved GLP-1-RA-brug var særlig tydelig hos personer med diabetisk perifer neuropati (HR 0,66 vs. 1,11; p for interaktion 0,006). 

GLP-1-RA-gruppen havde altså 20 procent mindre risiko end SGLT-2-hæmmergruppen, men selv om det relative tal er forholdsvist stort, så er forskellen i absolutte tal lille. 

”Jeg hæfter mig især ved, at der er en lav forekomst af hændelser i begge grupper. I absolutte tal er der ikke stor forskel,” siger Frederik Persson og forklarer, at han derfor ikke mener, at det reelt gør så stor forskel, om man vælger den ene behandling fremfor den anden i denne sammenhæng. 

Kombinationen er måske vejen

Det har været debatteret, om SGLT-2-hæmmere rent faktisk kan øge risikoen for åreforkalkning og amputation. Metanalyser af de kliniske studier har ikke fundet den effekt, mens nogle real world evidence-studier har peget i retning af, at SGLT-2-hæmmere måske øger risikoen.

Der mangler dog prospektive, randomiserede studier for at afklare, hvad der er god forebyggende behandling af åreforkalkning i benene ved type 2 diabetes. Det igangværende, kontrollerede, randomiserede studie, STRIDE,  vil give mere information om det. Her undersøger man effekten af GLP1-RA på gangdistance hos personer med type 2-diabetes og åreforkalkning i benene, som surrogatmål for blodgennemstrømning til benene. 

Uanset hvad er der dog ingen tvivl hos Frederik Persson om, at SGLT-2-hæmmere gør langt større gavn end skade, fordi de bl.a. sænker risikoen for hjertekarsygdom og beskytter nyrerne i så høj en grad, som de gør. 

Derudover er der mange patienter, som ender med at få præparater fra begge lægemiddelgrupper, siger han.

”Det er slet ikke enten-eller. Mange af vores patienter ender alligevel med at blive behandlet med både en GLP-1-RA og en SGLT-2-hæmmer, når der ikke er tilstrækkelig effekt af det enkelte præparat alene eller hvis der er flere risikofaktorer tilstede.” 

I et nyt registerstudie publiceret i tidsskriftet Diabetes Care har man vist, at kombinationen af de to lægemiddelgrupper sænker risikoen for hjertekar-tilfælde (MACE) og hjertesvigt med 50 procent og mere end de to lægemiddeltyper hver for sig, men der foreligger ikke randomiserede studier der undersøger kombinationen. 

Novo Nordisk og AstraZeneca i fællesskab er lige opstartet et fase I-forsøg med et nyt lægemiddel, der kombinerer en GLP-1-RA og en SGLT-2-hæmmer.