Dæmpning af immunforsvaret kan blive fremtidens behandling af hjerte-kar-sygdom
Inflammation spiller en vigtig rolle ved både hjerte-kar-sygdom og type 2-diabetes, og medicinsk dæmpning af inflammationstilstanden er i øjeblikket en af de mest lovende nye behandlingsstrategier. Det mener læge og ph.d. Martin Bødtker Mortensen fra Aarhus Universitetshospitals Afdeling for Hjertesygdomme.
”Vi har gennem de seneste år fået en meget bedre forståelse for, hvor vigtig en rolle inflammation spiller i udviklingen af hjerte-kar-sygdom. Vi er stadig i den tidlige fase, men jeg er overbevist om, at dæmpning af immunforsvaret kan blive fremtidens behandling af hjerte-kar-sygdom som tillæg til den behandling, vi allerede giver i dag,” siiger han.
Optimismen skyldes flere positive kliniske forsøg med immunmodulerende behandling. Tidligere på året udgav et forskerteam fra Aarhus et review af 19 forsøg med immunmodulerende lægemidler. De konkluderer, at tre forskellige typer præparater har vist sig effektive til behandling af enten hjerte-kar-sygdom eller type 2-diabetes. Det drejer sig om interleukin-1β-hæmmerne (IL-1β) canakinumab og anakinra, det antiinflammatoriske alkaloid colchicin samt hydroxychloroquin. Præparater, som i dag bruges til behandling af blandt andet gigtsygdomme, men som også på forskellig vis har gavnlige effekter ved hjerte-kar-sygdom eller type 2-diabetes.
Det store gennembrud
Kardiologernes interesse for immunmodulerende behandling er taget til i takt med, at forståelsen af mekanismerne bag åreforkalkning har ændret sig over årene.
”For kun 20-25 år siden havde man en forståelse af åreforkalkning som en passiv proces, der var initieret og drevet udelukkende af akkumulering af kolesterol i blodkarret. Den forståelse har ændret sig radikalt,” forklarer Martin Bødtker Mortensen, som har beskæftiget sig indgående med åreforkalkning, siden han i 2010 indledte sine ph.d.-studier.
Mekanismeforståelsen ændrede sig, da dyreforsøg i 90’erne og begyndelsen af 00’erne demonstrerede, at IL-1β-defekt reducerede åreforkalkning i mus, og at behandling med IL-1β øgede åreforkalkning i grise. Men det store gennembrud kom først i 2017 med CANTOS-studiet, hvor patienter med tidligere blodprop i hjertet blev behandlet med tre forskellige doser af IL-1β-hæmmeren canakinumab eller placebo. I CANTOS-studiet førte canakinumab til reduktion af inflammation i form af lavere CRP-værdier, og ved en medianopfølgning på 3,7 år var der færre kardiovaskulære hændelser i canakinumab-grupperne end i placebogruppen.
”CANTOS-studiet slog endeligt fast, at inflammation også spiller en vigtig rolle ved hjerte-kar-sygdom hos mennesker, og at det er muligt at forebygge hjerte-kar-sygdom med immunmodulerende behandling. Vi har samtidig fået en forståelse af åreforkalkning som en kronisk inflammationstilstand i blodkarvæggen, som drives af kolesterolaflejring, der medfører aktivering af immunceller,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Reducerer langtidsblodsukker
Inden for type 2-diabetes var det også i første omgang dyremodeller, som skabte interesse for inflammation som en mulig mekanisme og behandlingsmål. For eksempel kunne museforsøg demonstrere, at det proinflammatoriske cytokin TNF-α førte til insulinresistens, og at man ved at blokere TNF-α kunne genetablere insulinfølsomheden.
Siden er der med varierende grader af succes lavet forsøg med immunmodulerende behandling af type 2-diabetes. Blandt de mere opsigtsvækkende var et studie i New England Journal of Medicine, udgivet i 2007 af Larsen et al., som viste, at 13 ugers behandling med IL-1β-hæmmeren anakinra reducerede HbA1c med 0,46 procentpoint sammenlignet med placebo hos patienter med type 2-diabetes. Et positivt og signifikant resultat, som dog langt fra kan måle sig med de resultater, man efterfølgende har set med blandt andet GLP-1-analoger og senere den kombinerede GLP-1- og GIP-analog tirzepatid.
”Et lægemiddel som tirzepatid giver mere end to procentpoints reduktion af HbA1c, så det ville udradere anakinra i et head-to-head-forsøg. Med de store fremskridt vi har set inden for den medicinske behandling af type 2-diabetes har jeg svært ved at forestille mig, at immunmodulerende præparater får en plads i behandlingen, medmindre man finder nye sammenhænge og signalveje for en immunmodulerende behandling,” siger Jens Meldgaard Bruun, overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus og leder af Nationalt Center for Overvægt.
Oldgammelt lægemiddel imponerer
Der forskes stadig i immunmodulerende behandling af type 2-diabetes, men ikke i stor skala. Det er ikke her, lægemiddelproducenterne lægger deres kræfter i disse år. Der er til gengæld flere lovende resultater og igangværende forsøg med immunmodulerende behandling af hjerte-kar-sygdom.
Inden for de seneste tre år har to store randomiserede forsøg, LoDoCo2 og COLCOT, vist, at det antiinflammatoriske lægemiddel colchicin kan mindske risikoen for, at personer med hjerte-kar-sygdom udvikler nye kardiovaskulære hændelser. Colchicin stammer fra planten høsttidløs, som angiveligt blev anvendt allerede i 1500 f.v.t. til behandling af ledsmerter.
COLCOT inkluderede 4.745 patienter, som havde haft blodprop i hjertet inden for 30 dage før inklusion i forsøget. De blev randomiseret til 0,5 mg daglig colchicin eller placebo, og forsøgets primære endepunkt var kardiovaskulær død, overlevet hjertestop, blodprop i hjertet, stroke eller akut indlæggelse for angina med efterfølgende revaskularisering. Behandling med colchicin førte til en reduktion af risikoen for det primære endepunkt sammenlignet med placebo (HR 0,77; 95% CI 0,61-0,96).
I LoDoCo2 deltog 5.522 patienter med kronisk koronart syndrom, som i lighed med COLCOT blev randomiseret til daglig lavdosis-colchicin eller placebo. Også her reducerede colchicin risikoen for det primære endepunkt, som bestod af kardiovaskulær død, blodprop i hjertet, iskæmisk stroke eller revaskulariserende behandling af iskæmisk hjertesygdom (HR 0,69; 95% CI 0,57-0,83).
”Colchicin hæmmer en specifik del af immunforsvaret, som er aktiveret i åreforkalkningsprocessen. Det er vigtigt at notere sig, for hvis man giver en universel hæmmer som methotrexat, er der ingen effekt. Det er altså ikke nok bare at hæmme immunforsvaret; man er nødt til at ramme de rigtige dele af inflammationsprocessen for at forebygge hjerte-kar-sygdom,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Et spørgsmål om tid
I European Society of Cardiologys (ESC) retningslinjer fra 2021 fik colchicin en klasse IIb-anbefaling. Heraf fremgår det, at ”lavdosis-colchicin (0,5 mg dagligt) kan overvejes som sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdom, særligt hvis andre risikofaktorer ikke er tilstrækkeligt under kontrol, eller hvis der opstår tilbagevendende hjerte-kar-tilfælde ved optimal behandling.”
”Herhjemme bruger vi ikke colchicin i behandlingen endnu, men det er bare et spørgsmål om tid, før det bliver praksis. Prisen er lav, men der er bivirkninger, man skal være opmærksom på, når man giver antiinflammatoriske lægemidler over længere tid. Vi mangler stadig viden om, hvilke patienter der har mest gavn af behandlingen, og i hvor lang tid de skal have behandlingen,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Han regner til gengæld ikke med, at IL-1β-hæmmerne bliver en del af standardbehandlingen af hjerte-kar-sygdom herhjemme på trods af de flotte resultater i blandt andet CANTOS-studiet.
”IL-1β-hæmmerne er desværre alt for dyrt for nuværende, men CANTOS var et proof of concept – det første studie, som viste gavnlig effekt af IL-1β-hæmmere på hjerte-kar-sygdom – og det er enormt vigtigt,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Han fremhæver også det igangværende fase III-forsøg ZEUS med interleukin 6-hæmmeren ziltivekimab, som Novo Nordisk opkøbte i 2020. Her undersøges det, om lægemidlet kan reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos personer med hjerte-kar-sygdom, kronisk nyresygdom og inflammation. Forsøget blev iværksat, efter at fase II-forsøget RESCUE havde vist, at ziltivekimab gav en reduktion af inflammatoriske biomarkører forbundet med åreforkalkning hos personer med kronisk nyresygdom og forhøjet høj-sensitiv CRP.
Et ekstra våben
Når eller hvis immunmodulerende lægemidler bliver en del af behandlingen af hjerte-kar-sygdom, bliver det i tillæg til den nuværende kolesterolsænkende, blodtrykssænkende og blodfortyndende behandling, mener Martin Bødtker Mortensen.
”Selvom vi kan forebygge meget med den nuværende kolesterolsænkende behandling, er der stadig mange patienter, som udvikler hjerte-kar-sygdom igen. Det hænger blandt andet sammen med, at vi ikke får behandlet inflammationen. Immunmodulerende behandling bliver et ekstra våben, vi kan bruge til patienter med eksisterende hjerte-kar-sygdom, stor inflammationsaktivitet og høj risiko for nye hændelser,” siger han.
Selvom immunmodulerende behandling ikke har vist sig lige så effektiv ved type 2-diabetes som ved hjerte-kar-sygdom, er det vigtigt at arbejde videre med behandlingskonceptet, mener Jens Meldgaard Bruun.
”Det er stadig til diskussion, om de proinflammatoriske cytokiner er makers eller markers i interaktionen med type 2-diabetes. Vi ved, at nogle af dem giver insulinresistens på celleniveau, men det er ikke hos alle med type 2-diabetes, at vi ser denne inflammationsstorm, så der er stadig meget, vi ikke ved,” siger han.
”Det er til gengæld ikke til diskussion, at inflammation spiller en væsentlig rolle ved type 2-diabetes, så grundtanken om immunmodulerende behandling er interessant og noget, man bør arbejde videre med.”
Artiklen er oprindeligt bragt i Medicinske Tidsskrifters endokrinologi og hjertekarmagasin fra november 2022.