Tidspunkt for LAMA-dosering påvirker ikke risikoen for intensivindlæggelse

Om patienter med KOL tager deres daglige forebyggende behandling om morgenen eller aftenen, ser ikke ud til at påvirke risikoen for indlæggelse på intensivafdeling.

En ny post hoc-analyse af det danske LAMA BY NIGHT-studie finder heller ikke tegn på, at patienternes efterlevelse af det tildelte doseringstidspunkt forklarer forskellen i intensivindlæggelser, som blev observeret i hovedstudiet.

Da resultaterne fra det randomiserede LAMA BY NIGHT-studie blev offentliggjort, fandt forskerne ingen signifikant forskel i risikoen for eksacerbationer eller død mellem patienter med KOL, som tog deres langtidsvirkende muskarinantagonist (LAMA) om morgenen, og patienter, der tog medicinen om aftenen.

Til gengæld fandt forskerne et overraskende signal for indlæggelser på intensivafdeling. Det har forskergruppen nu undersøgt nærmere i en post hoc-analyse med særligt fokus på, om patienternes adhærens til det tildelte doseringstidspunkt kunne forklare resultatet.

”Hovedstudiet viste, at der var færre intensivindlæggelser ved aftendosering. Det var ikke det primære effektmål, men et sekundært outcome. Det primære outcome var eksacerbationer, og hvorvidt der var signifikant forskel i risikoen for eksacerbationer eller død alt efter, om patienten fik sin LAMA morgen eller aften,” siger Jens-Ulrik Stæhr Jensen, professor og overlæge på Lungemedicinsk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital.

Han er sammen med overlæge Pradeesh Sivapalan hovedforfatter på den nye analyse, der udspringer af LAMA BY NIGHT-studiet fra Copenhagen Respiratory Research (COPRESP).

Det var netop dette sekundære fund, der gav anledning til den nye analyse. Analysen har ikke kunnet bekræfte, at aftendosering mindsker risikoen for intensivindlæggelse hos patienter med KOL.

”Det er nok det, vi kan konkludere ud fra den nye analyse,” forklarer Jens-Ulrik Stæhr Jensen.

Adhærens forklarer ikke forskellen

LAMA BY NIGHT omfattede 10.011 patienter med KOL, som blev randomiseret til at tage deres LAMA enten om morgenen eller om aftenen.

Ifølge Pradeesh Sivapalan, ph.d., klinisk lektor og overlæge på Lungemedicinsk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital, peger den nye analyse i samme retning som hovedstudiets primære resultater.

”Med denne analyse har vi heller ikke fundet tegn på, at adhærens til tidspunkt for medicinering var årsag til det oprindelige signal om indlæggelse på intensivafdeling,” siger Pradeesh Sivapalan.

Forskerne undersøgte patienternes efterlevelse af det tildelte doseringstidspunkt. Patienterne blev betragtet som adherente, hvis de tog deres LAMA på det tildelte tidspunkt mindst seks dage om ugen.

Efter seks måneder havde 6.747 patienter besvaret opfølgningsspørgeskemaet. 80 procent af dem blev klassificeret som adherente.

Blandt de adherente patienter blev 14 ud af 2.316 (0,6 procent) i aftengruppen indlagt på intensivafdeling mod 24 ud af 3.080 (0,8 procent) patienter i morgengruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant.

Efter 12 måneder var andelen af patienter med intensivindlæggelse stort set ens i morgen- og aftengruppen. Heller ikke blandt de patienter, der ikke fulgte det tildelte doseringstidspunkt, fandt forskerne en signifikant forskel.

Få intensivindlæggelser giver usikkerhed

Antallet af intensivindlæggelser var lavt, og konfidensintervallerne brede. Forskerne fremhæver selv, at intensivindlæggelser er relativt sjældne i en population, hvor hovedparten havde moderat KOL, og at det begrænser den statistiske styrke til at opdage mindre forskelle.

Samtidig faldt antallet af patienter med oplysninger om adhærens betydeligt under opfølgningen. Efter seks måneder indgik 67 procent af den oprindelige population i analysen, mens det efter 12 måneder var 48 procent. Adhærensen var desuden selvrapporteret.

”Vi ser en numerisk reduktion i antallet af intensivindlæggelser for gruppen, der tager medicin om aftenen, men ved 12 måneder ser vi ingen forskelle mellem de to grupper. Så den seneste analyse læner sig op ad de primære resultater,” lyder vurderingen fra Pradeesh Sivapalan.

Flere havde svært ved at følge aftendoseringen

Den nye analyse viste samtidig en markant forskel i adhærens mellem grupperne. Efter seks måneder befandt 976 af de ikke-adherente patienter sig i aftengruppen mod 375 i morgengruppen.

Forskerne peger på, at forskellen kan afspejle, at det er vanskeligere for nogle patienter at fastholde en fast rutine med medicin om aftenen.

Pradeesh Sivapalan peger dog på en anden mulig forklaring:

”For nogle deltagere betød projektets randomisering, at de skulle ændre et allerede indarbejdet doseringstidspunkt – fordi nogle af patienterne havde en vane med at tage deres medicin om morgenen, og det kan have gjort det vanskeligere at følge den tildelte behandling,” siger han.

Det vigtigste kan være at få medicinen taget

Spørgsmålet om doseringstidspunktet er særligt relevant, fordi mange patienter med KOL oplever natlige og tidlige morgensymptomer. Tidligere studier har derfor undersøgt døgnvariationer i symptomerne og rejst spørgsmålet om, hvorvidt behandlingen bør tilpasses den enkelte patients symptommønster.

Forskerne havde oprindeligt en hypotese om, at aftendosering kunne mindske forværringer i de sene aften- og tidlige morgentimer, men den forventede fordel kunne ikke påvises i LAMA BY NIGHT-studiets primære resultater.

Den nye analyse undersøger imidlertid intensivindlæggelser og kan ikke i sig selv afgøre, om bestemte grupper af patienter kan have symptomatisk fordel af at tage LAMA på et bestemt tidspunkt.

Det gælder også patienter med udtalte natlige eller tidlige morgensymptomer, som Pradeesh Sivapalan understreger, at analysen ikke giver grundlag for at drage særskilte konklusioner om.

Resultaterne understøtter ifølge forskerne, at tidspunktet for behandling med en gang daglig LAMA kan tilpasses den enkelte patient. De peger på, at det kan være vigtigere, at patienten får taget sin medicin regelmæssigt, end om det sker på et bestemt tidspunkt af dagen.

Det er også forskerens vigtigste budskab til de læger, som behandler patienter med KOL.

”Patienterne bør tage deres medicin på samme tidspunkt hver dag, men tidspunktet kan vælges ud fra, hvad der fungerer bedst i hverdagen for den enkelte patient. Der har også været patienter i studiet, der har oplevet, at det har passet dem bedre at tage deres medicin om aftenen. Til dem kan vi nu læne os op ad resultaterne og sige, at det er fint, så længe de sørger for at tage deres medicin på samme tid dagligt. Så på den måde er vores undersøgelse også en styrke,” siger Pradeesh Sivapalan.