Ny revolution ulmer: Behandlingen af type 1-diabetes kan ændre sig radikalt

Det er ikke givet, at insulin fremover bliver den foretrukne behandling af type 1-diabetes. Aktuelt afprøves flere cellebaserede immunterapeutiske strateger, som sigter imod at modvirke det autoimmune respons, der forårsager sygdommen. Det er virkelig interessant, at forskningen nu for alvor er begyndt at have fokus på at udskyde – eller helt forhindre – klinisk sygdom, siger professor Flemming Pociot, der er meget optimistisk.

De senere år har teknologiske fremskridt som sensorer, pumper og algoritmer forbedret behandlingen af type 1-diabetes markant ved at sikre bedre blodsukkerkontrol og dermed forebygge forekomst af alvorlige følgesygdomme. Fremskridtene er til at måle på, men det ændrer ikke ved, at den nuværende behandling med insulin udelukkende er symptomlindrende. Den modvirker ikke det autoimmune respons, der forårsager ødelæggelsen af de insulinproducerende β-celler i bugspytkirtlen.

”Insulin er en rigtig fin symptombehandling, men der er fortsat mange personer med type 1-diabetes, der får følgesygdomme. Så det er åbenlyst, at behandlingen ikke er god nok. Den sikrer kortvarigt, at den eventuelle restproduktion af insulin bevares, men over tid ophører effekten. Så vi har behov for adgang til nye og bedre behandlinger,” siger Flemming Pociot, professor i translationel forskning i type 1-diabetes ved Københavns Universitet og Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC).

”Personer med type 1-diabetes, som har en bevaret egenproduktion af insulin, har en bedre prognose end dem, der ikke har. Vi har en stor opgave foran os i forhold til at forstå de individuelle forskelle i progressionen og så forsøge at intervenere med dét, der driver sygdommen. Det kan blive et gennembrud i behandlingen.”

Type 1-diabetes er en kronisk autoimmun sygdom, som er karakteriseret ved en selektiv ødelæggelse af de insulinproducerende β-celler i bugspytkirtlen. Ødelæggelsen er overvejende drevet af autoreaktive T-celler, og over tid medfører den insulinmangel og hyperglykæmi. Én af de nye behandlingsstrategier, som i høj grad afsøges, er cellebaseret immunterapi. Målet med denne type behandlinger er at ændre immunsystemets autoimmunitet ved enten at bremse de autoreaktive T-cellers angreb på de resterende funktionelle β-celler i de tidlige faser af type 1-diabetes eller helt forhindre, at angrebet finder sted.  

”Det er oplagt, at vi ved at ændre de auto­reaktive immuncellers samspil med bugspytkirtel-autoantigenerne kan udskyde – måske helt forhindre – at insulinproduktionen ødelægges. Det er en tilgang, som jeg forventer mig meget af, og som jeg har stor tiltro til,” siger Flemming Pociot. 

En spirende optimisme

De første spæde resultater fra kliniske feasibility-studier med cellebaseret immunterapi mod type 1-diabetes så dagens lys for 10 til 15 år siden. I dag undersøges en række behandlinger i studier med mennesker. De fleste er i fase I eller II, mens et enkelt igangværende studie er i fase III.

”Jeg er meget optimistisk i forhold til at tro på, at al den viden, der opbygges nu her, vil føre til, at vi inden for en overskuelig fremtid bliver i stand til at udvikle nye behandlinger eller behandlingskombinationer, der kan udskyde sygdomsdebut hos personer med type 1-diabetes. Det er det første skridt i retning af at udvikle behandlinger, der potentielt kan være kurative,” siger Flemming Pociot. 

Én af de helt store udfordringer ved at udvikle nye og effektive behandlinger mod type 1-diabetes er, at de kliniske symptomer i reglen først manifesterer sig, når sygdommen er relativt fremskreden. Typisk er den funktionelle β-cellemasse ganske lille på diagnosetidspunktet.

”Nye behandlinger skal vise, at de er effektive og sikre hos personer, som er syge, førend de kan afprøves hos personer, som endnu ikke har klinisk sygdom, men som er i høj risiko for at blive syge. Det er en stor udfordring, når vi taler type 1-diabetes. Det kan være vanskeligt at demonstrere en overbevisende effekt af en ny behandling, fordi sygdommen allerede er langt fremskreden, og den immuntolerance, man forsøger at påvirke med den immunmodulerende behandling, for længst er tippet over. Så selvom behandlingen virker efter hensigten og bremser ødelæggelsen af de tilbageværende funktionelle β-celler, så er der i praksis ikke meget funktion at redde,” siger Flemming Pociot. 

Går hånd i hånd

Et review udgivet i tidsskriftet European Journal of Immunology i april i år giver et overblik over fremskridtene inden for immunregulerende cellebaseret behandling af type 1-diabetes. Her konkluderes det, at de hidtidige kliniske studier, der har undersøgt effekten af de regulatoriske cellebaserede behandlinger, viser, at in vivo administration af behandlingerne over en bred kam er en sikker strategi, men at effekten endnu ikke har vist sig at være overbevisende. Én af årsagerne hertil er ifølge Flemming Pociot, at det endnu ikke er afdækket til fulde, hvordan den autoimmunitet, der driver sygdommen, finder sted. For nuværende har man identificeret fire antigener, som er centrale i den autoimmune proces (insulin, GAD65, IA-2 og ZnT8), men om disse er de vigtigste drivers, og om netop de fire autoantigener spiller en rolle hos alle personer med type 1-diabetes, er endnu uvist. 

Hidtil har de mest lovende resultater for cellebaseret immunterapi været observeret hos personer, som har haft klinisk type 1-diabetes i kort tid, og som derfor har en forholdsvis høj funktionel β-cellemasse. I tråd med Flemming Pociots udsagn indikerer det, at det kan være en fordel at sætte ind med medicinen tidligst muligt.

Type 1-diabetes er en heterogen sygdom, der rangerer fra genetisk disposition over autoimmunitet til klinisk metabolisk sygdom. De senere års forskning har defineret tre stadier af type 1-diabetes, hvor stadie I og II er præsymptomatiske. Her har sygdommen endnu ikke manifesteret sig klinisk, og der er ingen symptomer på hyperglykæmi. Men det er muligt at detektere autoantistoffer i blodet, hvilket indikerer, at β-cellefunktionen er nedadgående, og glukosemetabolismen er påvirket.

”I dag ser vi først personer med type 1-diabetes, når de har fået symptomer. Her kan den autoimmune proces have stået på længe. De diagnostiske fremskridt betyder, at vi vil kunne sætte ind tidligere og dermed ændre sygdomsforløbet ved at beskytte β-cellefunktion og forsinke progression. Her kan behandlinger, der påvirker og ændrer autoimmuniteten, komme til at spille en helt central rolle. Udvikling af cellebaseret immunterapi går på den måde hånd i hånd med bedre og tidligere diagnostik,” siger Flemming Pociot.

En tidligere indsats

Der findes allerede et enkelt præparat, Tzield (teplizumab), som forsinker udviklingen af type 1-diabetes ved at moderere de reaktive T-cellers angreb på β-cellerne. Teplizumab er ikke en cellebaseret immunterapi, men et monoklonalt anti-CD3 antistof, som gives til personer med type 1-diabetes i stadie II. Det blev godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA i 2023 på baggrund af et randomiseret, placebo-kontrolleret fase II-studiet med 76 patienter. Studiets primære endepunkt var progression til type 1-diabetes i stadie III (klinisk sygdom). Godkendelsen af teplizumab markerede ifølge Flemming Pociot det første reelle skridt mod en ny måde at behandle type 1-diabetes på.  

”Teplizumab-studiet viste, at det var muligt at udskyde debuten af klinisk type 1-diabetes med godt to år. Og længere tids followup-data viser, at der fortsat er deltagere, der ikke er debuteret med klinisk sygdom godt fem år efter endt behandling. Det giver os en helt klar indikation af, at der er meget at vinde ved at sætte ind med immunterapi tidligt,” siger han.

”Selvfølgelig så vi helst, at vi fik adgang til kurative behandlinger – men det ligger langt ude i fremtiden. Som det ser ud lige nu, ser jeg det største potentiale for behandlinger, der sigter mod at udskyde sygdomsdebut. Forestil dig at få adgang til en behandling, der kan udskyde debuten fra barneårene til efter puberteten. Det ville betyde enormt meget – ikke mindst for livskvaliteten. Det bør vi satse meget på.”

Teplizumab er endnu ikke markedsført i Europa, men processen er pågående.  

Største kurative potentiale

Der afprøves aktuelt flere forskellige typer af cellebaseret immunterapi, herunder stamcellelignende celler, T-lymfocytter og antigenpræsenterende celler designet til at påvirke autoimmunitet hos personer med type 1-diabetes. Ifølge oversigtsartiklen fra European Journal of Immunology findes der godt 30 igangværende eller afsluttede kliniske studier (fraset studier med CAR-T-celler, som ikke er oplistet i artiklen). De fleste afprøver eller har afprøvet potentialet ved regulatoriske stamceller.

Transplantation af bugspytkirtlen eller af bugspytkirtel-ø-celler var en behandlingsstrategi, som for år tilbage blev spået et kæmpestort potentiale. Potentialet er ifølge Flemming Pociot intakt, men der har været et utal af benspænd, som har fået udviklingen til at stå i stampe, herunder den immundæmpende medicinering og donormangel. Det har drevet forskningen i retning af stamcelleterapi som et alternativ til transplantation. Multipotente mesenkymale stamceller (MSC) kan differentieres ex vivo til β-celler. Stamceller kan dyrkes i relativt store mængder, der er ikke de samme ressourceudfordringer, og behandlingen kræver ikke samme grad af immunsupression for at undgå afstødning. 

”Stamcelleterapi er for alvor blevet et forskningsfelt i udvikling inden for de seneste fem år. Det ser lovende ud. Ligesom det er tilfældet med transplantation, så lader det til, at det er behandlinger, som skal gentages flere gange for at opretholde effekten – for selvom β-cellerne erstattes med nye, funktionelle celler, så vil de reaktive T-celler formentlig også angribe og ødelægge de nye β-celler. Der kører studier, hvor man indkapsler β-cellerne for at beskytte dem mod de reaktive T-celler. Det er spændende, men det kommer til at tage lang tid, førend det måske bliver behandlinger, vi kan bruge i klinikken,” siger Flemming Pociot.  

Det er imidlertid behandlinger, som det ifølge Flemming Pociot er værd at vente på.

”Stamcelleterapi er for mig at se den strategi, som rummer det største kurative potentiale. Her erstattes de ødelagte β-celler med nyt, funktionelt insulinproducerende væv. Hvis vi kan finde ud af at beskytte de nye β-celler, så har vi principielt en kur. Det er vi nødt til at tro på, kan lade sig gøre. Jeg tror på det,” siger han. 

Ikke entydig evidens

Et andet hjørne af den cellebaserede immunterapi, der afsøges, er behandling med T-celler; regulatoriske T-celler (Tregs), der udgør en central del af det perifere immunsystem, og hvis primære funktion er et dæmpe og kontrollere immunreaktioner samt behandling med genetisk modificerede T-celler (eksempelvis CAR-T-celler). T-cellebaseret immunterapi har de senere år vist et kæmpestort potentiale inden for behandling af kræftsygdomme, især hæmatologisk kræft. Her er blandt andet CAR-T-produkter blevet markedsført til flere indikationer, og langtidsdata fra registreringsstudier har vist, at en betydelig del af de patienter, som har fået CAR-T-produkterne, fortsat er i live og sygdomsfrie mere end fem år efter endt behandling. Behandlinger baseret på T-celler spås også et stort potentiale inden for behandling af autoimmune sygdomme. 

I maj sidste år sitrede luften af spænding, da data fra et større fase II studie med Tregs i type 1-diabetes blev publiceret. Forskerne havde behandlet 110 børn og voksne med nydiagnosticeret type 1-diabetes med enten autologe polyklonale Tregs (to forskellige doser), som var blevet ekspanderet in vitro for at øges i antal, eller placebo. Der var store forhåbninger til studiet, da de ekspanderede Tregs havde vist sig effektive til at dæmpe immunreaktioner i in vitro-studier. Men det endte med en skuffelse. Behandlingen viste absolut ingen signifikant effekt på niveauet C-peptid, som er en indikator for β-cellefunktionaliteten.

”Vi var mange, der havde troet på det – for immunologisk set giver det virkelig god mening. De regulatoriske T-cellers job er at dæmpe uintenderede autoimmune reaktioner. Hos personer med type 1-diabetes har de ikke løst den opgave godt nok, og derfor burde det i teorien give mening at hjælpe dem med at løse opgaven ved at sende et hav af ekstra T-celler ind som assistance,” siger Flemming Pociot.

Hvorfor virkede det så ikke?

”Der kan være mange grunde til, at studiet fejlede. Måske er det ikke nok at give en enkelt dosis. Måske var doseringen ikke høj nok. Måske var behandlingen ikke målrettet nok. Uden at vide det med sikkerhed, vil jeg dog tro, at den vigtigste grund til failure var, at deltagernes sygdom var for fremskreden på det tidspunkt, hvor de modtog behandlingen. Studiet var et ærgerligt set-back for området,” siger Flemming Pociot.

Blodprøver viste efterfølgende, at der var stor variation i deltagernes Tregs-ekspansionsrate. Der tegnede sig overraskende et mønster af, at deltagere, hvis Tregs ekspanderede langsomt, havde bedst behandlingseffekt. Forskerne kunne også vise, at deltagerne havde forskellige genekspressionsmønstre, hvilket indikerede, at ekspression af bestemte gener tilsyneladende var markør for et bedre ekspansionspotentiale. Det er ifølge Flemming Pociot vigtig viden, som kan tages med videre i fremtidig forskning. 

Indtil videre har data fra kliniske studier med Tregs peget i forskellig retning. Nogle fase I/II-studier har vist, at Tregs alene eller sammen med andre lægemidler formår at bevare B-cellefunktion, forbedre metaboliske outcomes samt forsinke insulin-afhængighed, mens andre studier ikke har kunnet demonstrere en effekt.

Skræddersyede behandlinger

CAR-T-celleterapi er en alternativ og mere målrettet tilgang til behandlingen. Her høster man T-celler fra den syge person, modificerer dem genetisk in vitro, så de kan genkende og angribe andre celler, som udtrykker specifikke antigener på overfladen (oprindeligt kræftproteiner). CAR-T-cellerne opformeres og gives tilbage til den syge person.  

”Det er en lovende strategi. CAR-T-celler targeterer – modsat regulatoriske T-celler – specifikke mål, og derfor vil andelen af off-target effekter være mindre end ved en mere bred immunmodulering. Det betyder ikke, at CAR-T-behandlingerne er bivirkningsfrie. Slet ikke. Men vi ved, hvilke typer af bivirkninger, vi skal forvente, og vi har efterhånden god erfaring med at behandle denne type bivirkninger,” siger Flemming Pociot.    

Der er gennemført mussestudier i type 1-diabetes med CAR-T-celler målrettet targets på insulinmolekylet og prækliniske studier, hvor CAR-teknologien er anvendt til at omdirigere Tregs mod bugspytkirtel-antigener. Læringen fra de tidlige studier har været, at selektionen af targets er helt afgørende.

”Hos personer med type 1-diabetes er en af hypoteserne, at der er sket noget med insulinmolekylet, der gør, at de autoreaktive T-celler opfatter det som fremmed. Men det er ikke de samme mutationer, som altid forårsager fejlene. Det varierer fra person til person, og det gør det naturligvis svært at udvikle målrettede lægemidler, der virker bredt på tværs af alle tilfælde af type 1-diabetes. Det skal nok været ret individuelle behandlinger, førend vi for alvor ser en solid effekt,” siger Flemming Pociot.

Et af de CAR-produkter (in spe), der har fået meget omtale de senere år, er en CAR, der er udviklet af forskere fra University of Arizona Health Sciences i USA. De har udviklet en biomimetrisk receptor, en fem-modul CAR (5MCAR), som er designet til at targetere og eliminere antigen-specifikke T-celler. 5MCAR efterligner de fem-modul receptorkomplekser, som driver T-cellernes aktivitet, og består således af et T-cellereceptormodul, tre CD3-signaleringsmoduler samt et co-receptormodul. I 2020 publicerede forskerne en artikel i tidsskriftet Immunology and Inflammation, som konkluderede, at 5MCAR T-cellerne effektivt eliminerede patogene T-celler og derved bremsede udviklingen af type 1-diabetes i diabetiske mussemodeller. 

”Vores studie viser evidens for, at vi kan dirigere forskellige immunceller til at dræbe de overaktive immunceller. Det standser processen, før den for alvor kommer i gang,” udtalte to af de involverede forskere, Michael Kuhns og Mark Lee, i en pressemeddelelse fra University of Arizona Health Sciences sidste november.

Ud over de nævnte behandlingskoncepter forskes der også flittigt i dendritceller. Dendritceller er de første antigenpræsenterende celler i immunsystemet, der opdager fremmede antigener og præsenterer dem for andre mere specialiserede immunceller. Behandling med modificerede dendritceller rummer således et teoretisk potentiale til at hæmme den autoimmune reaktion tidligt i processen. Forskningen i denne type af behandling er endnu på et tidligt stadie. 

En spændende tid

Potentialet ved cellebaseret immunterapi mod type 1-diabetes er utvivlsomt stort, men vi mangler endnu at se et studie, der for alvor cementerer effekten. 

”Det føler jeg mig overbevist om, at vi kommer til at se inden for de næste ti år. I første omgang som terapier, der kan udskyde tiden til sygdomsdebut,” siger Flemming Pociot.

”Ser vi endnu længere frem i tid, så kan man også godt forestille sig, at vi vil se behandlinger, der kombinerer et immunmodulerende lægemiddel med et lægemiddel, som beskytter β-cellernes funktionalitet. Det er virkelig en spændende tid, vi ser ind i.”

Som det altid er tilfældet, når nye og dyre behandlinger ser dagens lys, er der ingen garanti for, at de i sidste ende når frem til danske patienter. Medicinrådets vurdering af forholdet mellem effekt og pris har bremset en del lægemidler på den rejse. 

”Cellebaseret immunterapi er ikke billig, og markedet for type 1-diabetes er ikke kæmpestort. Så økonomien kan godt blive en stor udfordring i forhold til at få adgang til denne type af behandlinger i klinikken. Jeg ved, at der tænkes i at udvikle off-the-shelf-produkter, hvor celleproduktet ikke er udvundet fra den enkelte patient. Hvis det på sigt lykkes, kan det formentlig nedbringe omkostningerne og produktionstiden.” 

Artiklen blev først udgivet i Medicinske Tidsskrifters printmagasin Specialisten i november 2025. 

Referencer

1.
A biomimetic five-module chimeric antigen receptor (5MCAR) designed to target and eliminate antigen-specific T cells, Immunology and Inflammation, 2020

2.
A phase 2 randomized trial with autologous polyclonal expanded regulatory T cells in children with new-onset type 1 diabetes, Science Translational Medicine, 2024

3.
Advances in Regulatory Cell Therapy for Type 1 Diabetes: Emerging Strategies and Future Directions, European Journal of Immunology, 2025

4.
Harnessing cellular therapeutics for type 1 diabetes mellitus: progress, challenges, and the road ahead, Nature Reviews Endocrinology, 2025

5.
Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes, New England Journal of Medicine, 2023