Gennembrud: Ung kvinde med svær colitis ulcerosa er medicinfri og uden symptomer efter CAR-T-celleterapi

For første gang er det lykkedes at behandle colitis ulcerosa med CAR-T-celleterapi. Den 21-årige patient havde inden celleterapien afprøvet en lang række godkendte IBD-behandlinger – uden effekt. Nu er hun symptom- og medicinfri. CAR-T-celleterapi kan vise sig at være en helbredende behandling, mener danske professorer.

De bemærkelsesværdige resultater er beskrevet i en case-rapport i New England Journal of Medicine. Afsenderne er tyske forskere fra Friedrich-Alexander-universitetet i Erlangen.

”Det er superspændende. Man kommer helt op at køre, når man ser de resultater.  Nu har lægerne kun fulgt kvinden i 14 uger, så vi kender ikke langtidseffekten endnu, men indtil videre er patienten uden medicin og helet fuldstændig op i tarmen. Der er helt vildt,” siger Johan Burisch, professor og overlæge fra Gastroenheden på Hvidovre Hospital.

Begejstringen deles af Jakob Seidelin, professor og overlæge på Afdeling for Mave-, Tarm- og Leversygdomme på Herlev og Gentofte Hospital.

”Det er meget spændende. Vi står med en behandling, som måske kan være kurativ for colitis ulcerosa. Det er i hvert fald det perspektiv, der ligger i resultaterne,” siger han.

Det kurative perspektiv underbygges af, at det tidligere er lykkedes samme tyske forskergruppe at behandle en række andre immunmedierede sygdomme, herunder særligt bindevævssygdommen lupus, med CAR-T-celleterapi. Patienterne er fulgt i op mod fem år, og langt de fleste er fortsat raske og uden behov for medicin. Selvom begejstringen er stor blandt IBD-lægerne, så har historien også vist dem, at man ikke skal glæde sig for tidligt.

”CAR-T-celleterapi kan meget vel være en kur, men der er også grund til at være skeptisk. Man skal huske på, at da infliximab kom frem for godt 25 år siden, så kom det på forsiden af Gastroenterology med et før/efter billede, hvor tarmen var helet helt op. Dengang troede man også, at man havde fundet en kur. I dag ved vi, at det på ingen måde var tilfældet. Selvfølgelig skal vi være skeptiske, men det er da vildt spændende, hvis vi kan behandle IBD med CAR-T-celleterapi,” siger Johan Burisch.

Tog ni kg på og blev arbejdsdygtig

Casen, der er beskrevet af de tyske læger i New England Journal of Medicine, er en 21-årig kvinde med svær behandlingsresistent colitis ulcerosa. Forud for CAR T-celleterapien havde hun uden succes modtaget prednisolon, mesalazin, infliximab, ustekinumab, ozanimod, filgotinib, vedolizumab, upadacitinib samt kombineret cyclosporin og mirikizumab.

Det naturlige næste skridt efter så mange behandlingssvigt er kolektomi, men det afslog kvinden. Lægerne besluttede derfor at afprøve CAR-T-celleterapi.

Kvinden modtog lymfodepleterende kemoterapi efterfulgt af infusion af autologe CD19 CAR-T-celler. Efter infusionen skete der en hurtig ekspansion af CAR-T-celler og et markant fald i perifere og mucosale B-celler.

Kvinden opnåede klinisk, biokemisk, endoskopisk og histologisk remission efter CAR-T-celleterapien uden behov for medicinsk behandling, hvilket blev opretholdt i opfølgningsperioden. Ved publikationen havde lægerne fulgt kvinden i 14 uger. Hun tog ni kg på i vægt og kunne vende tilbage til sit arbejde.

Ny forståelse af sygdommen

Det interessante ved resultaterne er ikke kun, at CAR-T-celleterapien er effektiv. Johan Burisch og Jakob Seidelin fremhæver også, at studiet bibringer en helt ny forståelse af colitis ulcerosa.

”Vi har troet, at IBD først og fremmest er en T-celle-sygdom, og det er det, vores nuværende behandlinger er bygget op omkring. Men CAR-T-celleterapi er rettet mod B-cellerne, så det tyder på, at der faktisk er en betydelig B-celle-aktivitet ved colitis ulcerosa,” siger Johan Burisch.

Jakob Seidelin supplerer:

”Hvis de her data holder, så ændrer det vores forståelse af, hvad colitis ulcerosa er for en sygdom. Vi har haft den opfattelse, at det ikke nytter noget at targetere B-cellerne, for det har man faktisk allerede prøvet uden held med antistoffet rituximab. Derfor er det ret overraskende, at de opnår succes med CAR-T-celleterapien. Forskellen på rituximab og CAR-T er nok, at CAR-T er bedre til at fjerne B-celler ude i vævet, og måske derfor er den mere effektiv.”

Har CAR-T en fremtid i klinikken?

Spørgsmålet er nu, om CAR-T-celleterapi har en fremtid som behandling af colitis ulcerosa. For nuværende er CAR-T-celleterapi anbefalet af Medicinrådet til en række hæmatologiske kræftsygdomme. Dog med betydelige begrænsninger, primært fordi behandlingerne for nuværende er meget dyre og kan medføre alvorlig toksicitet.

Ser man udelukkende på omkostningerne, er Johan Burisch fortrøstningsfuld.

”Godt nok er CAR-T meget dyrt i dag, men jeg er overbevist om, at det bliver betydeligt billigere. Det stoler jeg på, at det akademiske miljø nok skal få klaret. Og hvis det lykkes, så tror jeg helt bestemt, at det bliver en behandling, som vi kommer til at bruge,” siger han.

”Man skal også huske på, at patienten i denne case har svigtet på en lang række biologiske behandlinger. Det har også været ekstremt dyrt, og det kan sagtens være, at det ender med at være mindst lige så dyrt som at give én CAR-T-behandling.”

Toksicitet kan blive et problem

En anden og måske større udfordring er toksiciteten, for CAR-T-celleterapi kommer med en del bivirkninger. Og mens man er villig til at risikere meget for potentielt at helbrede en dødeligt syg kræftpatient, så er risikovilligheden mindre, når man har at gøre med en patient med en ikke-dødelig sygdom som colitis ulcerosa.

”Vi ved, at en del patienter får cytokinstorm, en tilstand af hyperinflammation efter behandling med CAR-T-celleterapi. Og for at kunne give behandlingen, skal man inden da give kemoterapi, der slår knoglemarven ud. På bivirkningsfronten er CAR-T virkelig et trin op i forhold til, hvad vi er vant til at acceptere ved IBD-behandling,” siger Jakob Seidelin.

I case-rapporten var toksiciteten mild. Der var et enkelt tilfælde af grad 1 cytokinstorm på dag tre, som dog ophørte spontant, og der blev ikke rapporteret andre akutte toksiciteter relateret til CAR T-celleterapien. Der blev observeret asymptomatisk hypogammaglobulinæmi og et isoleret tilfælde af neutropeni, der blev behandlet med granulocytstimulerende vækstfaktor.

Afgørende bliver det, om behandlingen har langtidsbivirkninger.

”Der er mange ubesvarede spørgsmål. Holder effekten? Hvordan er bivirkningsprofilen på lang sigt? De tyske forskere har jo data fra lupus-patienterne, som ser virkelig gode ud, men vi har brug for at se det samme med IBD-patienterne. Vi ved for eksempel fra forsøg med stamcelleterapi, at Crohns-patienter har værre bivirkninger end patienter uden Crohns sygdom. Så vi skal have øje for, at bivirkningsprofilen kan afhænge af, hvem der får behandlingen,” siger Johan Burisch.

Jakob Seidelin stemmer i:

”CAR-T-celleterapien og den forudgående kemoterapi er potentielt meget toksiske. Det skal vejes op imod, at vi i praksis kan kurere colitis ulcerosa ved at kolektomere patienterne. Det er selvfølgelig heller ikke uden bivirkninger, og vi har patienter, som ikke vil kolektomeres, så man kan godt forestille sig situationer, hvor CAR-T-celleterapi kan komme på tale.”