Patienter med non-obstruktiv HCM har ingen effekt af betablokkere eller calciumkanalblokkere

ESC: I mere end 50 år har man symptombehandlet patienter med non-obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati uden evidens fra randomiserede kliniske studier. En ung dansk forsker påviser nu, at hverken bisoprolol eller verapamil ser ud til at have nogen særlig gavnlig effekt på patienter med mild symptomatisk non-obstruktiv HCM.

Louise Bjerregaard, læge og ph.d.-studerende ved Afdeling for Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital og Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet, præsenterede sin forskning den 29. august ved ESC-kongressen i Madrid i en Young Investigator Award Session om hjertesvigt og kardiomyopatier. Forskningen er det første studie, der belyser effekten af beta- og calciumkanalblokkere hos patienter med den non-obstruktive variant af sygdommen.

”Patienter med non-obstruktiv HCM udgør kun en tredjedel af den samlede HCM-population, men omtrent halvdelen af disse patienter vil på et eller andet tidspunkt i deres liv opleve en form for symptombegrænsning til trods for behandling med beta- eller calciumkanalblokkere. Forskningen på netop den del af patientgruppen er yderst begrænset og især er der beskeden viden, når vi taler om effekten af beta- og calciumkanalblokkere hos denne patientgruppe.”

Tidligere studier har været udført på enten patienter med obstruktiv HCM eller en HCM-population, der inkluderede både patienter med obstruktiv og non-obstruktiv HCM.

Billedtekst

”Det betyder, at vi i mere end 50 år har symptombehandlet patienter med non-obstruktiv HCM uden reelt at have evidens svarende til nutidens standarder, der understøtter lægemidlernes effekt.”

Louise Bjerregaard påpeger, at det naturligvis er en udfordring for patienten – men også for klinikerne.

”Når vi ser i de kliniske guidelines, så er der faktisk ikke nogle specifikke retningslinjer for, hvordan vi skal behandle patienter med non-obstruktiv HCM. Det er netop på grund af manglen på klinisk randomiserede studier,” siger hun.

Forværring af arbejdskapacitet

Et af de vigtigste fund i Louise Bjerregaards forskning er, at betablokkeren bisoprolol hos de mildt symptomatiske patienter med non-obstruktiv HCM reducerede patienternes arbejdskapacitet målt ved det maksimale iltoptag (pVO2) under belastningstests. Denne reduktion var signifikant både i forhold til verapamil og placebo. En potentiel vigtig mekanisme bag dette fund er den kraftige pulssænkning under bisoprolol-behandlingen. Bisoprolol sænkede pulsen med hele 37 slag per minut under belastningstest sammenholdt med placebo, hvilket ifølge Louise Bjerregaard formentlig har reduceret hjertets minutvolumen og dermed påvirket patienternes arbejdskapacitet.

”Vi så altså en klar forværring af patienternes arbejdskapacitet, når de var i behandling med bisoprolol, hvilket formentlig skyldes den betydelig reduktion i pulsen under belastning,” siger Louise Bjerregaard.

Større symptombyrde

Ligesom forskerne kunne måle en forværring af arbejdskapaciteten, rapporterede patienterne også en forværring af deres symptombyrde vurderet ud fra spørgeskemascoren (KCCQ-OSS). Bisoprolol forværrede symptomerne både sammenlignet med verapamil og med placebo.

”Bisoprolol reducerede KCCQ-OSS med 6,6 point i forhold til placebo, hvilket er en klinisk relevant reduktion, som tyder på, at patienterne faktisk får det værre,” siger Louise Bjerregaard.

Forskerne så desuden en signifikant øgning i N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) ved behandling med bisoprolol sammenlignet med både verapamil og placebo. På den anden side reducerede verapamil NT-proBNP sammenlignet med placebo.

”Hvor bisoprolol tydede på en mere generel forværring i studiepopulationen, var resultaterne for verapamil ikke lige så entydige, men umiddelbart var der ikke nogen oplagt forbedring,” siger Louise Bjerregaard.

Fortsat uden effektiv behandling

Resultaterne af Louise Bjerregaards forskning peger dermed i samme skuffende retning som ODYSSEY-studiet, som er præsenteret ved HOTLINE 2 og samtidigt publiceret i New England Journal of Medicine. Efter 50 år uden medicinsk behandling er patientgruppen med non-obstruktiv HCM fortsat uden effektiv behandling.

”Det er naturligvis nedslående, at hverken bisoprolol eller verapamil i vores studie ser ud til at have en gavnlig effekt, og særligt nedslående er det, at bisoprolol ser ud til at forringe patientens generelle tilstand.”

Louise Bjerregaard understreger, at studiet med en forholdsvist lille population af milde symptomatiske patienter har sine begrænsninger.

”Vores studie giver indsigt i, hvordan præparaterne virker ved mild symptomatisk non-obstruktiv HCM, og vores resultater tyder ikke på nogen gavnlig effekt.”

Louise Bjerregaard tager forbehold for, at resultaterne kan ændre sig, hvis man inkluderer en mere symptomatisk patientpopulation eller behandler over længere tid.

Detaljer fra studiet

Studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret triple-crossover-studie, hvor kriterierne for deltagelse var som følger: Alle patienter var diagnosticeret med non-obstruktiv HCM (med en udløbsgradient i venstre ventrikel <30 mmHg og med en tykkelse af venstre ventrikelvæg ≥15 mm) og skulle opfylde mindst en af følgende kriterier: NYHA-klasse ≥II, et NT-proBNP >300 ng/l, eller havde inden for de seneste to år fået påvist non-sustained ventrikulær takykardi.  Hver patient gennemgik tre identiske behandlingsperioder på hver 35 dage med henholdsvis bisoprolol 7,5 mg, verapamil 360 mg og placebo.

Resultaterne blev evalueret efter to ugers ’steady-state-behandling’ ved at måle patienternes arbejdskapacitet i forhold til iltoptag ved cykeltest (pVO2), ved måling af biomarkører, ved ultralyd af hjertet og ved at overvåge eventuelle hjerterytmeforstyrrelser ved båndoptagelse. Det primære endepunkt var maksimal iltoptagelse (pVO2) ved sammenligning af bisoprolol- og verapamilbehandling. Sekundære endepunkter var symptomer vurderet ud fra NYHA-klasse og, hvordan symptomerne ændrer sig i henhold til spørgeskemaet KCCQ-OSS, måling af NT-proBNP og alt sammen set i forhold til placebobehandling.

• 32 patienter var inkluderet.
• Cirka halvdelen af dem var klassificeret som asymptomatiske/mildt symptomatiske, den anden halvdel med begrænsede symptomer.
• 37 procent fik behandling med enten betablokkere eller verapamil, inden de blev inkluderet i studiet.
• Patienterne havde ved inklusion forhøjet NT-proBNP, fortykket hjertemuskel og store forkamre, hvilket understøtter, at det er patienter med betydelig sygdom i hjertemusklen.