Medicinrådet har 10.017 grunde til at skifte mening om Spinraza

Medicinsk Tidsskrift

-først med nyheder om ny medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Stor oversigt: Masser af nye præparater mod atopisk eksem på vej

De senere års forskning i biologiske, systemiske og molekylære præparater mod atopisk eksem er i færd med at give resultater. De mange patienter står ifølge Christian Vestergaard, overlæge og lektor Århus Universitetshospital i dag overfor en hvirvelvind af nye og tilsyneladende mere effektive behandlingsmidler.

I dag har 15-20 procent af alle børn og unge atopisk eksem. Hos voksne er det cirka fem procent, som har atopisk eksem, der således er en af de mest udbredte hudsygdomme drevet af en blanding af genetiske og miljømæssige faktorer. Mange kan klare deres symptomer med blandt andet kortisoncremer, ciclosporiner og immunundertrykkende midler som mehotrexat og azaathioprine. Men for cirka 20 procent er de mere traditionelle behandlingsmodaliteter ikke tilstrækkelige, og de har brug for systemiske behandlinger uden for store bivirkninger for at holde deres symptomer under kontrol.

Nye målrettede biologiske midler som dupilumab og andre såkaldt ’small molecule’ stoffer som for eksempel JAK kinase inhibitorer har allerede på afgørende vis demonstreret at kunne hæmme nogle af de cytokiner, som medfører de inflammatoriske processer bag den atopiske eksem. Men mange flere præparater er på vej ifølge Christian Vestergaard, overlæge og lektor, Aarhus Universitetshospital. 

”Jo, man kan sagtens tale om, at der er en hvirvelstorm af nye stoffer på vej mod atopisk eksem, for der rigtigt meget i de forskellige firmaers pipeline lige nu. Nogle af de kommende præparater vil givetvis være meget reelle game changers. Det er godt for patienterne, og det giver jo også god mening, at industrien på den måde har investeret midler i forskning i atopisk eksem, for kan man finde frem til noget, som virkelig virker, så er der jo en meget stor gruppe kroniske patienter, cirka 20 procent, som er målgruppe herfor.”

Med atopisk eksem følger ikke kun frustrerende kløe og skæmmende udslet men ofte også for eksempel alvorlige stafylokok infektioner, ringe søvn, dårligt humør, skam, mindreværd og depressioner, hvorfor Christian Vestergaard og hans kollegaer længe har ønsket sig en større vifte af immunmodulerende præparater og nye antistoffer:

”Men det har været svært, for atopisk eksem er en meget kompleks sygdom med mange forskellige underliggende årsager, som desuden vægter forskelligt i de mange patienter, så vi er meget spændte på at få flere af disse mange nye præparater gennem de sidste fase III forsøg. Og ikke mindst glæder vi os til at få disse nye mange præparater mellem hænderne ude i klinikkerne, så vi kan få større viden om, hvordan de virker her,” erklærer Vestergaard, som vurderer, at cirka halvdelen af de fremtidige nye mediciner vil være biologiske.

Christian Vestergaard ser det også som særdeles attraktivt for patienterne, at en del af de nye præparter er orale fremfor injektionsbehandlinger. Men selv om administrationsmåderne således bliver mere tilgængelige for patienterne, og udbuddet af mulige behandlingsformer øges, advarer han mod at tro, at der kommer et nyt stort tag-selv-bord, hvor man som patient frit kan shoppe sig frem til, hvad man tænker vil hjælpe én bedst og hurtigst:

”Præparaterne vil jo typisk være dyrere end de klassiske behandlingsformer, så der vil jo komme en række økonomiske betingede restriktioner, hvor Medicinrådet vil bestemme rækkefølgen af brugen, sådan at man bruger de billigste præparater først. Der kan jo være god økonomisk ræson i sådanne styrede processer. Men det betyder også, at nogle patienter vil skulle afprøve en række præparater først, inden de måske når frem til de nye mediciner. Så vi bliver nødt til at blive klogere på sygdommens taxonomi og således få identificeret de nødvendige biomarkører, som kan hjælpe os med hurtigere at finde frem til, hvilke mediciner der er de rette til de enkelte patienter.

Udvalg af nye topikale og systemiske mediciner mod atopisk eksem:

Dupilumab:

Dupilumab (Dupixent) fra Sanofi er det første mere specifikke lægemiddel til behandling af atopisk eksem.

Dupilumab er et veletableret monoklonalt antistof rettet mod interleukin 4-receptor underenhed alfa (IL-4Rα). Denne underenhed deles af IL-4 og IL-13 receptorkomplekser, og derfor hæmmer dupilumab signaleringen fra både IL-4 og IL-13. Dupilumab er indiceret som tillægsbehandling til børn ≥ 12 år og voksne med svær astma. Dupilumab gives som en selvadministreret subkutan injektion i låret eller maven. Medicinrådet anbefaler injektionsbehandlingen dupilumab som mulig standardbehandling til patienter med moderat til svær atopisk eksem, hvor lokal og systemisk behandling ikke giver tilstrækkelig effekt eller hvor patienten ikke tåler systemisk behandling.

Tralokinumab:

Tralokunumab, anti-Il-13 mAb er Leo Pharmas største lægemiddelhåb, en monoterapi der i slutningen af 2019 viste gode data i det altafgørende fase III-studie som behandling af moderat til svær atopisk eksem.

Tralokinumab fungerer ved at hæmme proteinet IL-13, som er involveret i denne inflammation, atopisk eksem består af. 

ARGX-112: 

ARGX-112, et præparat fra Leo Pharma, som håbes at blive en biologisk injektionsbehandling mod inflammatorisk eksempelvis børneeksem. Godkendelse til fase-1 forsøg blev givet i 2018.

Lebrikizumab:

Lebrikizumab er et biologisk lægemiddel fra Roche, men som Almirall og Dermira har licens til.  Lebrikizumab er designet til at binde til interleukin 13 (IL-13) og forhindre dannelse af alfa-receptoren IL-13 / alfa-receptorkompleks IL-4 og dets signalering, hvilket hæmmer de biologiske virkninger af IL-13 på en målrettet og effektiv måde. Det antages, at dette cytokin er en central patogen mægler, der leder flere aspekter af patofysiologien ved atopisk dermatitis, fremmer type 2-inflammation og formidler dens virkninger på væv, der forårsager kløe, hudfortykning og infektioner. Det eksperimentelle lægemiddel modtog fast-track godkendelse fra FDA i december 2019. 

Ustekinumab: 

Ustekimab, Stelara, fra Jannsen er et fuldt humant monoklonalt antistof, en IL-12/IL-23p40 antagonist som undertrykker TH1, TH17 og Th 22 og binder sig til cytokinerne IL-12 og IL-23. Stelare er godkendt til blandt andet psoriasis og Chrohn, men et mindre placebokontrolleret fase 2 forsøg viser en vis effekt overfor moderat til alvorlig atopisk eksem. 

Tezepelumab:

Tezepelumab er et monoklonalt antistof mod TSLP- receptorantagonist.  Tezepelumab (MED19929) fra AstraZeneca og Amgen binder sig til proteinet Thymic stromal lymphopoietin, TSLP og blokerer immunforsvaret på et tidligt tidspunkt, så den kædereaktion, der udløser irritation og øget inflammation, udebliver. Midlet er også afprøvet også overfor astma.

MK 8226:

Molekylet, MK-8226, som også er en TSLP-receptorantagonist, blev evalueret i en fase I og 2 og viste signifikant effekt sammenlignet med placebo efter 12 uger (10,20 vs. 0,38; p = 0,015). Men stoffet, som tilhører Merck, ligger lige nu stille.

Etokimab:

Etokimab / ANB020, er et anti-IL-33 monoklonalt antistof (NCT03533751). Etokimab afprøves lige nu på 300 patienter i et klinisk forsøg på Oxford University i England. Det sker efter at et tidligere fase IIa-forsøg på 12 patienter med moderat til svær atopisk eksem viste, at samtlige patienter behandlet med etokimab oplevede signifikant forbedring af deres symptomer efter blot en enkelt dosis, som er målrettet immunsignaleringsmolekylet IL-33.

FB825:

Antistoffet FB825, er et potentielt nyt lægemiddel udviklet af Oneness Biotech og Microbio Shanghai og er ifølge LEO Pharma, som har købt licensen, et monoklonalt antistof, der binder sig til CεmX-domænet i IgE (mIgE). Dette medfører en udtømning af af IgE + B-lymfocytter ved at inducere apoptose og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC). Stoffet er på vej i fase II forsøg.

Fezakinumab (ILV-094):

Fezakinumab, anti-IL-22 mAB, er en human recombinant monoclonal antistof mod interleukin-22, designed til behandling af psoriasis and rheumatologisk gigt, men undersøges nu for mulig effekt på svær atopisk eksem. Især for patienter med dårligere respons på blokering af Th2-stien og med større udtryk for Th2236.

Stoffet er opdaget og i begyndelsen udviklet af Wyeth, som har fortsat udviklingen efter, at firmaet blev opkøbt af Pfizer. Fezakinumab har i et mindre fase II forsøg vist signifikant forbedring for patienter med svær atopisk eksem. Evidens er dog indtil videre begrænset.

Secukinumab:

Cosentyx (secukinumab), et biologisk middel som er en selektiv IL-17A-hæmmer, godkendt til psoriasis, er for nylig blevet evalueret i en Fase II CD overfor atopisk eksem.

Resultaterne afventer offentliggørelse. Cosentyx, som er fra Novartis, er et antistof, der virker ved at binde sig til bestemte proteiner IL-17A i og hæmme deres virkning. Proteinerne findes i øgede mængder, blandt andet når man har psoriasis eller psoriasisgigt eller atopisk eksem.
Ved at hæmme IL-17A med Cosentyx mindskes hud- og ledsymptomerne. Præparatet er godkendt til psoriasis, psoriasisgigt og gigt i rygsøjlen (Bechterews sygdom).

Nemolizumab:

Nemolizumab, anti-IL-31 mAb, fra Galderma er en human monoclonal antibody, som retter sig mod IL-31 receptoren (IL31R alpha, som blokeret signaler fra –il-31. Præparatet har i et fase II studie i 2019 vist reduktioner i kløe hos moderat til svær atopisk eksem. Det afprøves lige nu i fase III forsøg for voksne. 

Omalizumab:

Xolair (omalizumab) retter sig mod og reducerer niveauerne af antistoffet immunoglobulin E (IgE). Er godkendt til behandling af astma, er blevet evalueret i en metaanalyse uden bevis for

generel effektivitet hos voksne med atopisk eksem. Undersøges nu for mulig anvendelse i den pædiatriske population.

Orale JAK-hæmmere:

Der er i øjeblikket fire orale JAK-hæmmere. JAK- hæmmere har i kliniske studier vist effekt ved atopisk eksem. Det antages, at JAK-veje spiller en vigtig rolle i inflammatoriske processer, da de er involveret i signalering for over 50 cytokiner og vækstfaktorer, hvoraf mange driver immunmedierede tilstande.

Baricitinib:

Barcitinib har i et dansk-tysk-amerikansk fase III forsøg, BREEZE-AD1 og BREEZE-AD2, vist effekt over hudsymptomer og kløe på moderat til svær atopisk eksem med en yderligere comorbid atopisk tilstand. Baricitinib antagoniserer JAK 1 forbundet med modulering af cytokiner IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-31og IFN- og også JAK2 som modulerer cytokiner IL-5, IL-6, IL-23, IL-31 og IFN-. Studiet var sponsoreret af Eli Lilly.

Muligvis kan patienter, hvor biologisk behandling ikke virker, få glæde af baricitinib, som er godkendt til leddegigt i flere lande. 

Upadacitinib:

Et fase III forsøg evaluerer nu effektiviteten af Rinvoq (​​upadacitinib) overfor atopisk eksem hos voksne og unge (NCT03607422). Upadacitinib er et investigativt oralt middel, der er udviklet af AbbVie til selektivt at hæmme J

Abrocinitib:

Abrocitinib (PF-04965842) er selektive JAK1-hæmmere, der har vist lovende indledende resultater. Abrocinitib mod moderat til svær atopisk eksem viser forbedringer i hudens udseende, sygdomsudbredelse, alvorlighed og kløe viser nyt forsøg i Jade Compare-studiet. Abrocitinib er et oralt lille molekyle, som selektivt hæmmer Janus kinase (JAK) 1. Inhibering af JAK1 menes at modulere flere cytokiner involveret i patofysiologi for atopisk dermatitis, herunder interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL- 22 og interferon gamma. Jade Compare (B7451029) opfyldte alle sine endpoints for effekt,” oplyser Pfizer i forbindelse med offentliggørelse af resultaterne fra sin fase III undersøgelse af sikkerhed og effekt af præparatet abrocitinib blandt voksne med moderat til svær atopisk dermatitis i foråret 2020.

Undersøgelsen var det tredje forsøg i JAK1 Atopic Dermatitis Efficacy and Safety (JADE) det globale udviklingsprogram for abrocitinib.

ASNOO2:

ASN002, som er en dobbelt hæmmer af JAK- og SYK-stierne, er i færd med at blive undersøgt og har i et mindre studie vist effekt overfor atopisk medicin.

Delgocitinib:

I et japansk studie har delgocitinib, en PAN-JAK-hæmmer, som er udviklet af Leo Pharma og Japan Tobacco -  samt er i Leo Pharmas pipeline, vist forbedringer af atopisk dermatitis. Delgocitinib fik sin første globale godkendelse i Japan i januar 2020 mod atopisk eksem. Delgocitinib er et topikalt crème som benytter sig af JAK-1-hæmmer, der dæmper aktiviteten af en eller flere af janukinasee-familiens enzymer, og dermed kan virke på inflammatoriske sygdomme.

Tofacitinib:

Xeljanz (tofacitinib) er et såkaldt ’small cell molecule’ stof – en JAK kinase inhibitor har vist at kunne hæmme cytokiner som Il-4. Xeljanz er godkendt til blandt andet colitis ulcerosa. Muligvis kan patienter, hvor biologisk behandling ikke virker, få glæde af tofacitinib, som Pfizer undersøger til behandling af atopisk eksem. Men Medicinrådet har i februar i år - efter at EMA i efteråret 2019 advarede om alvorlige bivirkninger ved lægemidlet tofacitinib -nedgraderet vurderingen af lægemidlet til nogle patienter med colitis ulcerosa.

Crisaborole:

Topisk to procents Staquis (crisaborole) er den første PDE4-hæmmer. Staquis er et godkendt lægemiddel til behandling af voksne og børn på to år og derover med let til moderat atopisk eksem. Staquis anvendes, når dermatitis berører op til 40 procent af kroppens overflade. 

Det aktive stof i Staquis blokerer frigivelsen af visse cytokiner, som medvirker i inflammationsprocessen, f.eks. tumornekrosefaktoren alfa, interleukiner (IL-2, IL-4, IL-5) og interferon gamma. Det Europæiske Lægemiddelagentur har konkluderet, at fordelene ved Staquis opvejer risici, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Ominagan:

Ominagan er en ge,l som er et antimikrobielt peptid, hvis mål er at nedsætte produktion af antimikrobielle peptider i atopisk eksem, mindske kolonisering og mikrobiel infektion samt øge den inflammatoriske respons.

Tapinarof:

Tapinarof er et ikke-steroid antiinflammatorisk præparat, der fungerer som en AhR-modulator og som er i stand til at forbedre hudens barrierefunktionen og begrænse Th260-responsen.

PR022 (hypochlorsyre):

Det antages, at hypochlorsyre kan reducere koncentrationerne af forskellige cytokiner, såsom TNF-, IL-2, IFN- eller histamin59. Fase II er i gang hos voksne med mildt moderat AD.

Melatonin langtids-forbedrer søvn og adfærd hos børn

Melatonin-præparatet Slenyto har en gavnlig effekt på søvn og adfærd hos børn og unge med autisme og øger samtidig familiens livskvalitet. Det viste et indledende studie for nylig. Og nu dokumenterer et opfølgningsstudie, at effekten på søvnkvaliteten holder sig over tid.

Studie af Slenyto bekræfter lægers praksis

Nye studier, der viser en god effekt af melatonin på søvn og adfærd hos børn med autisme (ASF) bliver taget godt imod af læger. Men jublen over nyheden er ikke helt uden forbehold. Studierne gælder midlet Slenyto, som har langtidseffekt og netop er godkendt af Sundhedsstyrelsen.

Overlæge: Stort problem at nogle med søvnapnø er uden symptomer

Hvis man kunne opspore obstruktiv søvnapnø, OSA, tidligt i forløbet, ville det spare den enkelte for sygdom og nedsat livskvalitet samt store beløb på samfundskontoen. Men hvordan griber sundhedssystemet det an, når mange mennesker tror, at de blot snorker?

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

Hæmatologisk Tidsskrift

Propatienter