Tidligere rygere med svær astma har ringe effekt af behandling med steroid

Astmatikere, der har røget, har mere eosinofili end dem, der ikke har haft en cigaret i munden, og den eosinofile inflammation er en anden type end den, man ser hos den klassiske astmatiker.

Det viser resultater fra et studie, som danske forskere netop har fået publiceret i European Respiratory Journal.

Folk med astma, der tidligere har røget, har dårligere kliniske resultater og dårligere livskvalitet på tværs af alle sværhedsgrader af sygdomme. Men særligt i gruppen af ​​patienter med svær eosinofil astma kan en lidt anderledes form for eosinofil inflammation opstå, idet den formentlig er drevet af autoimmunitet. Patienter med denne inflammation har ringere effekt af behandling med steroid.

"Eosinofili er den biomarkør, der bedst forudsiger, om en patient vil have god effekt af behandling med steroid. både som inhalationsbehandling, og hvis der er behov for en prednisolonkur, når patienten har en forværring,” fortæller en af foskerne, Laurits Frøssing, læge og ph.d. ved Lungemedicinsk Forskningsenhed, Bispebjerg Hospital og peger på, at der samtidigt er en gruppe af patienter med svær astma og udtalt eosinofili, som alligevel oplever en yderst sparsom effekt af steroid.

De store mængder medicin, der skal til for at opnå et behandlingsresultat i den specifikke patientgruppe, er blandt årsagerne til, at forskere som Alexander Silberbrandt, Ditte K. Klein og Laurits Frøssing har valgt at kigge nærmere på effekten af rygning hos patienter med svær astma.

”Vi har givet prednisolon til en gruppe patienter med svær astma, der har røget, og til en gruppe, der ikke har, for at se, om behandlingen som forventet ville nedbringe antallet af eosinofile. Det skete for begge grupper, men i langt mindre grad blandt de tidligere rygere. Det tyder på, at dem, der har røget, har en mere behandlingsrefraktær eosinofil inflammation end dem, der ikke har røget,” lyder det fra Frøssing.

Danskerne har samarbejdet med en gruppe canadiere, som for nyligt har påvist, at behandlings-refraktær eosinofil inflammation kan være drevet af autoimmunitet mod makrofager og eosinofile granulocytter, ligesom de eosinofile er mere aktive hos de tidligere rygere - en aktivitet der er associeret med et sværere sygdomsforløb.

”Autoimmunitet er i vores øjne en plausibel forklaring på, hvorfor denne gruppe patienter med svær astma har en mere resistens inflammation end andre patienter med svær eosinofil astma,” lyder det fra Frøssing.

Men selv om forskerne mener, de har fundet en af årsagerne til patientgruppens resistens over for steroidbehandling, står lægevidenskaben endnu ikke parat med en alternativ behandling til patienterne.

”Det, de har vist i Canada, er, at patienterne meget oftere har behov for voldsomt meget medicin – endda ofte fast prednisolon tabletbehandling for at slå inflammationen ned. Måske er det løsningen. Men vi håber, at vi kan finde en biologisk behandling, så patienterne ikke skal have så store doser steroid,” lyder det fra forskeren. 

Kan biologiske behandlinger hjælpe?

Foruden at forfølge betydningen af autoimmunitet, arbejdes der også ud fra en hypotese om, at den luftvejsirritation, som udløses ved rygning, ikke følger de klassiske signalveje, hvilket betyder, at de godkendte biologiske præparater som Nucala [mepolizumab], Cinqaero [reslizumab] og Fasenra [benralizumab], der har effekt på IL5 samt Dupixent [dupilumab], som hæmmer aktiviteten af stofferne interleukin-4 og interleukin-13, ikke rammer det rette sted i inflammationskaskaden hos de tidligere rygere. 

”Det nye biologisk præparat anti-TSLP [Tezepelumab] har en meget bredere antiinflammatorisk effekt, da det blokerer markant tidligere i inflammationskaskaden. Vores hypotese er, at dette præparat derfor vil være det bedste til den ryge-associerede eosinofile inflammation,” forklarer Laurits Frøssing og peger på, at det er essentielt at finde en bedre behandling til patientgruppen, da patienter med vedvarende svær eosinofil astma er tilbøjelige til at få flere eksacerbationer.

Astma eller KOL?

En anden patientgruppe som ofte oplever forværring i deres sygdom er KOL-patienter. Og netop det, at den undersøgte patientgruppe har røget, kan udfordre de læger, som skal diagnosticere disse patienter. For har de egentlig astma, eller er det i virkeligheden KOL?

”Patienter med markant rygehistorik har klassisk være udelukket fra astmastudier for at mindske risikoen for fejlagtigt at inkludere patienter med KOL. Derfor er det et område, der kan svært at undersøge. Vores deltagere var i gennemsnittet 30 år, da de debuterede med lungesygdom, og de havde en relativ god lungefunktion med en FEV₁ på gennemsnitlig 75 procent,” forklarer lægen, der håber, at deres forskning kan gøre op med den indgroede forståelse af, at hvis en patient, der tidligere har røget, har lungesygdom, må det være KOL.

”Måske kan vores studie rokke lidt ved det udsagn, for vi peger på, at man godt kan have astma, der er lidt anderledes, når man har røget. Det nytter ikke at sige, at astmapatienter ikke har astma alene på baggrund af, at de engang har røget, for de kan have astma, hvor den eosinofile inflammation er betinget af noget andet end de klassiske astmapatienter har. Som eksempelvis i vores studie, hvor den er drevet af autoimmunitet og øget eosinofil aktivering,” understreger Frøssing.

Viden understøtter rygestop

Med resultaterne i hånden peger Frøssing på, at det er vigtigt at tale om rygestop med patienter med lungesygdomme.

”Også astmapatienter får dårligere helbred af at ryge, idet rygning er noget af det, der kan være med til at vedligeholde patienternes luftvejsinflammation, ligesom patienterne potentielt kan udvikle en autoimmun komponent i deres lungesygdom. Samlet betyder det, at deres astma vil være sværere at behandle fremadrettet, og derfor skal de formentlig have mere medicin, hvilket vi ikke er interesseret i,” påpeger Frøssing og minder om, at netop fordi rygning modulerer patientens sygdom i en mere besværlig og behandlingsrefraktær kategori, er deres forskning et rigtig godt argument for rygestop.

Forskernes mål var at undersøge sammenhængen mellem eksponering for rygning hos patienter med svær astma med eosinofil inflammation og aktivering af eosinofile granulocytter samt luftvejsautoimmunitet og steroidrespons.

Det gjorde forskerne ved at analysere sputumprøver og se på tilstedeværelsen af ​​frie eosinofile granula, autoantistoffer mod eosinofil peroxidase (EPX) og makrofagreceptor med kollagenstruktur (MARCO).

Desuden blev en undergruppe af patienter med eosinofil luftvejsinflammation revurderet efter to ugers behandling med prednisolon.

I alt 132 svære astmatikere blev inkluderet i undersøgelsen; 39 patienter (29,5 procent) havde ≥ 10 års rygehistorie; 36 (27,3 procent) var tidligere rygere og tre (2,3 procent) nuværende rygere, og 93 (70,5 procent) havde < 10 pakkeår eksponering.