Gåden om SGLT2-hæmmerne er ved at blive afdækket
De seneste års forskning har vist, at SLGT-2 hæmmerne virker. Medicinen er effektiv mod diabetes, og desuden taber patienterne sig.
Men indtil nu findes der ikke entydige forklaringer på effekten. Hvad med den nyligt dokumenterede effekt på hjerte-kar dødeligheden ved empagliflozin?
Er præparatgruppens virkning en klasseeffekt, spiller fedtstofskiftet, blodtrykket og ketoner en rolle?
Dansk forskere er i fuld gang med at undersøge og efterprøve teorier om, hvorfor stoffet empagliflozin og andre SLGT-2-hæmmere har en så overbevisende virkning på hjerte-kar-dødeligheden hos patienter med diabetes type 2.
”EMPA-REG- studiet ændrede vores måde at tænke på, det var et paradigmeskifte inden for diabetes-behandlingen,” siger klinisk professor, overlæge dr.med. Troels Krarup Hansen, Institut for Klinisk Medicin – Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.
Det slog benene væk under diabetesforskere fra hele verden, da det opsigtsvækkende EMPA-REG studie blev fremlagt på EASD, den europæiske diabeteskongres, i september 2015.
Studiet dokumenterede, at SGLT2-hæmmeren Jardiance (empagliflozin), reducerede hjerte-kar dødeligheden signifikant hos patienter, der havde diabetes type 2 og erkendt hjertesygdom, sammenlignet med placebo. Studiet viste 38 procent relativ reduktion i kardiovaskulær død, og død af alle årsager med 32 procent.
Det er yderst markant, set i relation til, at op imod 80 procent af patienterne med diabetes type 2 dør af hjerte-kar sygdom.
Desuden reducerer empagloflozin udvklingen af nyresygdom hos diabetikere med 39 procent.
I kølvandet på forundringen over studiet fulgte ønsket om forklaringer. Hvad er det, der beskytter hjertet? Hvad er de terapeutiske mekanismer? Diabetesforskere over hele verden er i gang med opfølgende studier og arbejder på at udvikle teorier, der kan kaste lys over de uventede resultater.
Dette kan få betydning for fremtidig opfattelse af andre SGLT2-hæmmeres rolle i diabetesbehandlingen. Et nyligt offentliggjort studie om præparatet Invokana antydede muligheden for en klasseeffekt, ligesom AstraZeneca i foråret 2018 offentliggør et studie, der kan være dokumentation for, at virksomhedens SGLT2-hæmmer Forxiga har en tilsvarende positiv effekt.
Ketonstoffer
Én teori er, at effekten har med fedtstofskiftet og ketoner at gøre. Når kroppen har brug for sukker for at få energi til cellerne, nedbryder den fedt og danner herved affaldsstoffet keton.
”Det, der sker, er, at SLGT2-hæmmere får mængden af ketonstoffer i blodet til at stige. Dem skal man ikke have for mange af, for når de ophobes i blodet, får man ketoacidose, syreforgiftning, men en lille smule ketoner kan have en god effekt. Det er et superbrændstof, som kan give mere energi end andre brændstoffer med det samme forbrug af ilt. Hvis man har et sygt hjerte, der kører lige på grænsen, er det positivt er få mere af det brændstof og dermed mere energi til hjertet, uden der skal bruges så megen ilt,” forklarer Troels Krarup Hansen.
Det er den teori professor Ele Ferraninni, professor ved universitetet i Pisa, og ekspert i diabetes og metaboliske sygdomme har fremlagt i en artikel i Diabetes Care, og som han præsenterede på møder med danske diabetesforskere i København og Aarhus.
Gevinst fra dag ét
”En anden teori er, at blodtrykket falder, fordi man mister en smule væske, når man bliver behandlet, og så stiger blodprocenten en lille smule, og blodprocenten har betydning for, hvor meget ilt blodet kan transportere rundt. Det kan igen gøre en forskel på det syge hjerte, der ligger lige på grænsen,” siger Troels Krarup Hansen.
”Man kan se i EMPA-REG studiet, at den positive virkning for den aktive behandlingsgruppe kommer meget hurtigt, der er gevinst stort set fra dag ét. Det kunne understøtte teorien om, at det drejer sig om disse mekanismer med ilt i blodet. Det virker med det samme, og så kan effekten være ret stor.”
Også Novo Nordisk’s Victoza (liraglutid) viste flotte resultater i LEADER-studiet 2016 med en signifikant reduktion af hjerte-kar død på 22 procent.
”Effekten af Victoza og Jardiance er den samme, men nogle mener, at når man ser på tidshorisonten, er det først efter et år, man ser resultater af Victoza, og at det kunne dreje sig om forskellige virkningsmekanismer. Så måske er det noget med, at Novo Nordisk’s middel reducerer åreforkalkning, og at det kunne være en god ide at bruge de to lægemidler sammen,” siger Troels Krarup Hansen.
I begge randomiserede studier har alle patienter fået basisbehandling med metformin: ”Man kan ikke foretage undersøgelser, hvor man springer metformin over, det ville ikke være etisk forsvarligt at foretage lodtrækningen,” siger han.
Få bivirkninger
Troels Krarup Hansen er også formand for Dansk Endokrinologisk Selskab, og han fortæller: ”Vi hastede hjem fra konferencen, hvor EMPA-REG blev fremlagt, og bad vor guideline-gruppe overveje, om vi skulle ændre noget i 2015. Men det var jo kun et enkelt studie, og de mente, vi skulle handle med en vis konservatisme og afvente effekterne af yderligere undersøgelser.”
Hvad med langtidsbivirkninger?
”Empagliflozin er særdeles grundigt undersøgt, og EMPA-REG har været i gang i fem år, så der er betydelig erfaring med data fra flere år. Jeg tror ikke, der vil dukke farlige ting op,” siger Troels Krarup Hansen.
Yderligere forskning
På Institut for Klinisk Medicin og Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, hvor Troels Krarup Hansen er overlæge og professor,’er vi forskningsmæssigt i fuld gang med at se på effekterne på hjertet’, som han siger. Det er læge, ph.d. Esben Søndergaard, Aarhus Universitetshospital, der skal søge at efterprøve Ele Farraninnis hypotese ved at se på effekterne på hjertet, når man giver den nye behandling.
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26378978
Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1108-14. doi: 10.2337/dc16-0330. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A "Thrifty Substrate" Hypothesis. E. Ferraninni 2016
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27289126