Danske læger: JAK-hæmmere bør ikke længere vurderes på tværs af sygdomsgrupper

Den hidtil største meta-analyse udfordrer de generelle restriktioner på JAK-hæmmere, mener forfatterne bag. Danske læger peger på behovet for en mere differentieret anvendelse på tværs af indikationer og patientpopulationer frem for en samlet klasseregulering.

“Den samlede mængde af ny evidens peger på, at de meget strikse restriktioner over for JAK-hæmmere ikke var berettigede,” siger Simon Francis Thomsen, professor og overlæge på Dermato-Venerologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital.

“Jeg mener, at der skal slækkes på anbefalingen.”

Udtalelsen kommer i forlængelse af en ny meta-analyse, som samler data fra over 800.000 patienter og føjer sig til en voksende mængde evidens på området.

I meta-analysen konkluderer forfatterne, at resultaterne kalder på en revurdering af de generelle restriktioner, som siden 2021 har været gældende for JAK-hæmmere som samlet klasse.

“Vi ved, at patientgrupperne er forskellige, og at risikoprofilerne varierer. Derfor giver det også mening at begynde at kigge mere individuelt på, hvem der har gavn af behandlingen i stedet for at have én samlet restriktion for alle,” siger professor Johan Burisch, overlæge på Gastroenheden på Hvidovre Hospital, som har læst studiet for Dermatologisk Tidsskrift.

Resultater bekræfter risikofaktorer

I den nye meta-analyse, som er publiceret i JAMA Network Open, har forskerne samlet data fra i alt 42 head-to-head-studier og 813.000 patienter med psoriasis/psoriasisgigt (PsO/PsA), rygsøjlegigt (SpA), leddegigt (RA) og inflammatoriske tarmsygdomme (IBD).

De har analyseret risikoen for alvorlige infektioner, kræft, større kardiovaskulære hændelser og venøs tromboemboli (VTE) hos patienter på JAK-hæmmere sammenlignet med TNF-hæmmere, som længe har været standardbehandling for mange inflammatoriske sygdomme.

Analysen viser, at der ikke er øget risiko for hverken alvorlige infektioner, kræft eller større kardiovaskulære hændelser ved JAK-hæmmere sammenlignet med TNF-hæmmere.
Til gengæld ses en let øget risiko for venøse blodpropper (VTE), primært hos patienter hos leddegigt, omend den absolutte forekomst er lav.

“Det er et imponerende og flot studie, som bekræfter, at risikoen for blodpropper i høj grad ligger hos de patienter, som vi i forvejen ved, er i risiko – for eksempel på grund af rygning eller overvægt. Hvis man ikke har de risikofaktorer, er der ikke meget, der tyder på en øget risiko, og det er jo i virkeligheden ret betryggende,” siger Johan Burisch.

Studie har skabt heftig debat

Debatten om JAK-hæmmernes sikkerhed tog for alvor fart med det store, randomiserede, kliniske ORAL Surveillance-studie, der blev offentliggjort i 2021. Studiet sammenlignede JAK-hæmmeren tofacitinib med TNF-hæmmere hos patienter over 50 år med leddegigt og mindst én kardiovaskulær risikofaktor.

Resultaterne viste en øget risiko for udvikling af blandt andet blodpropper, kræft og hjerte-kar-sygdomme hos patienter behandlet med JAK-hæmmere.

Det førte til skærpede advarsler fra det europæiske lægemiddelagentur EMA og efterfølgende en restriktiv linje fra Medicinrådet, hvor JAK-hæmmere i dag som udgangspunkt først anbefales sent i behandlingsforløbet – på tværs af sygdomme.

Siden har studiet været genstand for betydelig debat, blandt andet fordi det omfattede en patientgruppe med en allerede underliggende høj risiko for sygdommene, hvilket ifølge flere forskere gør det vanskeligt at overføre resultaterne direkte til andre sygdomme og patientpopulationer.

“Der er tilkommet rigtig mange studier de seneste fem år siden ORAL Surveillance. De viser, at det ikke er sikkert, man kan overføre risikobilledet omkring JAK-hæmmere til alle patienter med leddegigt – og det er heller ikke sikkert, at man kan overføre risikobilledet fra leddegigt til de andre inflammatoriske sygdomme,” siger Rasmus Westermann, som er læge, ph.d. og forsker på Afdeling for Led-, Ryg- og Bindevævssygdomme på Aalborg Universitetshospital.

Evidensen vokser hurtigt

Rasmus Westermann har selv udgivet flere studier om JAK-hæmmere og har ligeledes læst den nye meta-analyse, som han vurderer som et solidt indspark til en hurtigt voksende mængde evidens.

“Det her er et tungt evidensbidrag, hvor de kigger på mange forskellige patientgruppers risici for bivirkninger opdelt på både underliggende sygdomstype og aldersgruppering, og det er godt, for det er helt klart den mere nuancerede virkelighed, vi skal begynde at kigge ind i,” siger Rasmus Westermann, som er enig med Johan Burisch i, at det giver god mening at begynde at tale om, hvordan man klinisk kan differentiere mellem behandlingen til de enkelte patientpopulationer med bestemte risikoprofiler.

Men, tilføjer han:

”Der er stadig studier, der peger i forskellige retninger inden for både dermatologi, gastroenterologi og reumatologi. Der er for eksempel nogle studier på JAK-hæmmere hos patienter med leddegigt, der siger, at der er øget risiko for kræft, og andre der ikke gør. Det kan godt være, at man skal være forsigtig med JAK-hæmmere hos nogle patienter med leddegigt, men hos andre behøver vi måske ikke. Vi kan ikke sige det entydigt endnu, synes jeg.”

Klinisk behov for differentiering

Rasmus Westermann påpeger dog, at det heller ikke er problemfrit at gå med livrem og seler, og derfor er han i udgangspunktet tilhænger af at få åbnet en diskussion om lempelsen af JAK-restriktionerne på tværs af sygdomme og patientpopulationer.

”De hårde restriktioner betyder jo, at der måske er nogen, som kunne blive effektivt behandlet, men som ikke bliver det. Og selv hvis bivirkningerne er reelle, kan det stadig være en relevant afvejning, om man skal behandle med JAK-hæmmere. For måske er det det værd at få en bedring i den underliggende sygdom trods den relativt øgede risiko, hvis den absolutte risiko stadig er lav. Men det er selvfølgelig en svær balancegang,” siger Rasmus Westermann.

”Derfor synes jeg, at det giver rigtig god mening, at vi skal begynde at tale ind i en mere differentieret behandling med JAK-hæmmere tilpasset de enkelte populationer med bestemte risikoprofiler,” siger han.

Samme pointe har Simon Francis Thomsen og Johan Burisch tidligere givet udtryk for til Dermatologisk Tidsskrift.

Håndtering af risici har ændret sig

For Johan Burisch peger resultaterne fra den nye meta-analyse på, at den nuværende tilgang til JAK-hæmmerne kan være for grovkornet – både i forhold til effekt og sikkerhed.

Han oplever i praksis, at patienter i nogle tilfælde bliver sendt gennem behandlingsforløb, hvor effekten på forhånd vurderes som begrænset, før de kan få adgang til JAK-hæmmere.

Samtidig peger han på, at behandling med JAK-hæmmere for nogle patienter både kan virke hurtigt og have bedre effekt end alternativerne.

Ifølge ham har håndteringen af risici desuden ændret sig markant siden de første advarsler.

“Vi er blevet langt mere opmærksomme på risikofaktorer og kan screene patienterne bedre. I særlige grupper, for eksempel ældre eller rygere, skal vi stadig være forsigtige, men hvis vi udvælger patienterne, er der ikke mange flere risici end ved andre behandlinger.”

Læger: Stadig meget vi ikke ved

Selvom evidensen er blevet stærkere, er der fortsat forbehold. Datagrundlaget i den nye meta-analyse består af observationelle kohortestudier, hvor behandlingen ikke er tilfældigt fordelt. Det betyder, at resultaterne er baseret på den kliniske dagligdags anvendelse af medicinen og derfor kan være påvirket af, hvilke patienter der i praksis 'selekteres' til at modtage JAK-hæmmere – for eksempel at en del patienter med underliggende høj risiko for blodpropper, kræft og hjerte-kar-sygdomme fravælges.

Forfatterne af meta-analysen peger selv på, at forskelle i patientpopulationer, manglende randomisering og en relativt kort opfølgningstid på to år for eksempel gør det vanskeligt at vurdere langsigtede risici, særligt for kræft. 

“Vi ved, at læger i praksis allerede udvælger behandling til patienter og undgår at give JAK-hæmmere til dem med bestemte risikofaktorer; det siger eksisterende nationale og internationale retningslinjer jo, at man skal. Det kan derfor påvirke de resultater, vi ser i dette og andre lignende studier fra den kliniske dagligdag,” siger Rasmus Westermann.

“Evidensen er blevet stærkere, men der er stadig mange nuancer, vi ikke ved nok om. Det her studie er derfor ikke et endeligt svar, men ikke desto mindre et vigtigt skridt i retning af et mere nuanceret risikobillede af JAK-hæmmere.”

Flere af studiets forfattere har oplyst økonomiske relationer til en række lægemiddelvirksomheder – herunder AbbVie, som producerer JAK-hæmmere.