"De her patienter er jo allerede velbehandlede og vericiguat vil være et add-on til den behandling. Men at studiet har så stor effekt på død, mener jeg fortjener lidt opmærksomhed og muligvis taler det også for, at vi nok bør bruge præparatet noget mere i behandlingen,” siger Kenneth Egstrup.
Vericiguat virker på en bred vifte af patienter med hjertesvigt
ESC: Flere studier peger på, at vericiguat som tillæg til optimal standardbehandling kan have effekt hos en bred vifte af patienter med hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion (HFrEF). Måske bør man i højere grad tænke vericiguat ind i behandlingen, mener danske kardiologer, men kun til en ganske lille gruppe af patienter.
I en HOTLINE-session den 30. august ved ESC-kongressen i Madrid blev data fra VICTOR-studiet præsenteret. Studiet blev samtidigt publiceret i The Lancet.
VICTOR-studiet undersøgte vericiguat hos patienter med ambulant hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion (HFrEF) uden nylig forværring, som var i velreguleret behandling. Selvom vericiguat ikke reducerede risikoen for kardiovaskulær død og hospitalsindlæggelser for hjertesvigt, så man færre kardiovaskulære dødsfald og færre dødsfald af alle årsager.
Resultaterne tyder umiddelbart på, at vericiguat kan være gavnligt for patienter med HFrEF oven i optimal baggrundsbehandling, siger professor og overlæge ved Medicinsk Afdeling på Svendborg Sygehus, Kenneth Egstrup.
”Men vericiguat har ikke vundet det helt store indpas i dansk klinisk praksis, fordi det ligger helt ude i femte behandlingsled. Derefter kan vericiguat måske have en plads. De her patienter får rigeligt med medicin i forvejen. Men resultaterne af studiet er faktisk ret gode, når man ser lidt mere indgående på tallene, så måske bør vi revurdere vores måde at tænke på i Danmark.”
Et lidt underligt resultat
Studiets primære endepunkt er en kombination af kardiovaskulær død og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt og med et resultat på syv procents reduceret risiko, så er resultatet ikke signifikant.
"Normalt stopper historien der," siger Kenneth Egstrup.
”Men det skal den så nok alligevel ikke. For når man ser på de sekundære præspecificerede endepunkter – kardiologisk død – så er der 17 procents reduktion i risiko, ligesom der er 16 procent reduktion i risiko for død af alle årsager. Det er klart signifikant. Her har vi altså et studie, som er signifikant på død men ikke på hospitalsindlæggelser på grund af hjertesvigt, og det må man sige er lidt underligt.”
Kenneth Egstrup køber forskernes argument:
”I VICTOR-studiet indgår en gruppe af patienter, som ikke er så syge, at de skal indlægges. I stedet starter man eller øger behandling med diuretika. Det ser ud til, at det kan føre til en undgåelse af indlæggelser. Det er svært at forestille sig et stof, som reducerer død men ikke hjertesvigtssymptomer eller indlæggelse. Det stof burde ikke eksistere, men det ser det altså ud til at gøre.”
I Kenneth Egstrups optik er VICTOR derfor også et positivt studie.
”Forskerne har også set på ’pludselig hjertedød,’ og her er tallet reduceret med 25 procent og ’død relateret til hjertesvigt’ er reduceret med 29 procent, så jeg mener afgjort, at der er noget gods i det her studie.”
Det betyder dog ikke, at det vil få stor indvirkning på den kliniske hverdag, pointerer Kenneth Egstrup.
”Vi har så mange stoffer til rådighed, og det er nemt at sige, at vi bare skal bruge alt, hvad vi har på hylderne. Men de her patienter er jo allerede velbehandlede og vericiguat vil være et add-on til den behandling. Men at studiet har så stor effekt på død, mener jeg fortjener lidt opmærksomhed og muligvis taler det også for, at vi nok bør bruge præparatet noget mere i behandlingen.”
Maner til besindighed
Brian Bridal Løgstrup, som er overlæge på Afdeling for Hjertesygdomme på Aarhus Universitetshospital med speciale i hjertesvigt tror ikke på, at resultaterne af VICTOR og VICTORIA-studierne kommer til at ændre praksis. Vericiguat er ikke et præparat, som har vundet den store indpas i Danmark og kommer nok heller ikke til det.
”Det, der står i behandlingsvejledningen, er, at vi kan overveje vericiguat til en selekteret patientgruppe. Vi skal først have vores basisbehandling på plads. Dernæst så er prisen en hindring. I øjeblikket koster behandling med Verquvo 32 kroner om dagen. Velvidende at ’number needed to treat’ (NNT) er 24 baseret på VICTORIA-studiet, må vi forvente et noget højere tal, når vi kigger i hele populationen, som ligeledes inkluderer VICTOR-populationen.”
Men behandlingen kan formentlig meget vel bruges på en udvalgt gruppe af patienter, mener Brian Bridal Løgstrup.
”De skal ikke være for symptomatiske, deres NT-proBNP må ikke være for høj, da det så ser ud til, at behandlingen ligefrem kan skade dem. Men for den gruppe af patienter, som er i optimal standarbehandling og som stadig har symptomer, ikke har for høj NT-proBNP og ikke i den ældste del af patientgruppen (+75), så kan der måske godt være god gavn.”
Konklusionen fra Brian Bridal Løgstrup er derfor altså også, at VICTOR og VICTORIA nok ikke ændrer ved klinisk praksis i Danmark.
”Forfatterne var jo ret begejstrede over resultaterne. Men jeg tror, at man skal mane til besindighed. Men selvfølgelig skal vi anerkende, at der er en patientgruppe, som kan have gavn.”
Brian Bridal Løgstrup peger her især på den sekundære analyse, som simultant med Hotline-sessionen blev publiceret i JACC. Den viser, at ved at medtage hjertesvigtsforværringer, som ikke var indlæggelseskrævende, var der en fordel hos de patienter, der fik vericiguat.
”Her ser det altså ud til, at man godt kan vinde noget, og måske skal vi åbne op for behandling af de patienter, som har hyppige indlæggelser eller hyppige kontakter til hjertesvigtsklinikkerne.”
Om VICTOR-studiet
VICTOR er et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-studie, gennemført på 616 centre i 42 lande. Deltagerne var voksne med venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) ≤40 procent, NYHA-klasse II−IV symptomer under optimalt tolereret, medicinsk behandling i henhold til retningslinjerne, uden nylig indlæggelse for hjertesvigt (HF) inden for seks måneder eller ambulant intravenøs diuretisk behandling inden for tre måneder. NT-proBNP-niveau skulle ligge mellem 600–6.000 pg/ml for patienter i sinusrytme og 900 til 6.000 pg/ml for patienter med atrieflimren. Deltagerne blev randomiseret 1:1 til vericiguat (startdosis 2,5 mg titreret til en måldosis på 10 mg) eller til matchende placebo. Det primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær død eller indlæggelse for hjertesvigt. Studiet var dimensioneret til at vurdere kardiovaskulær død.
De 6.105 randomiserede patienter havde en gennemsnitsalder på 67 år, og 23,6 procent var kvinder. I alt havde 47,5 procent af patienterne ingen tidligere indlæggelse for hjertesvigt, og kun 14 procent havde en indlæggelseshistorik mellem 6 og 12 måneder før randomisering. Samlet set havde 79 procent af deltagerne NYHA-klasse II-symptomer, og den gennemsnitlige LVEF var 30 procent.
Ved en median opfølgning på 18,5 måneder indtraf det primære endepunkt – kardiovaskulær død eller indlæggelse for hjertesvigt – hos 18,0 procent af patienterne i vericiguat-gruppen og hos 19,1 procent af patienterne i placebogruppen (hazard ratio [HR] = 0,93; 95% CI; 0,83 til 1,04; p=0,22). Kardiovaskulær død forekom hos 9,6 procent af patienterne i vericiguat-gruppen og hos 11,3 procent i placebogruppen (HR 0,83; 95% CI 0,71 til 0,97), mens indlæggelse for hjertesvigt forekom hos henholdsvis 11,4 procent og 11,9 procent (HR = 0,95; 95% CI; 0,82 til 1,10). Dødelighed af alle årsager indtraf hos 12,3 procent af patienterne med vericiguat og hos 14,4 procent af patienterne med placebo (HR 0,84; 95% CI; 0,74 til 0,97). Effekten af vericiguat var konsistent på tværs af de foruddefinerede subgrupper.
Meta-analyse – VICTOR og VICTORIA
Ved samme Hotline-session, som VICTOR blev præsenteret blev data fra studiet diskuteret i sammenhæng med det tidligere publicerede VICTORIA-studie i en metaanalyse. Metaanalysen blev samtidig med Hotline-sessionen publiceret i The Lancet.
Data fra metaanalysen viste, at vericiguat reducerede risikoen for kardiovaskulær død, indlæggelser på grund af hjertesvigt og død af alle årsager hos en bred vifte af patienter med HFrEF
Vericiguat forbedrer udfald, herunder dødelighed, på tværs af hele spektret af velbehandlede patienter med HFrEF – med størst effekt hos dem med NT-proBNP ≤6.000 pg/ml. Med én daglig dosis og en gunstig sikkerhedsprofil kan vericiguat være en værdifuld behandlingsmulighed for patienter på tværs af HFrEF-spektret.
Resultaterne af metaanalysen er på baggrund af data fra flere end 11.000 patienter med hjertesvigt HFrEF. 6000 patienter i VICTOR-studiet og 5000 patienter i VICTORIA. VICTORIA omfattede voksne med venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) <45 procent, NYHA-klasse II–IV symptomer, forhøjet NT-proBNP og eGFR ≥15 ml/min/1,73 m². VICTOR omfattede voksne med LVEF ≤40 procent, NYHA-klasse II–IV symptomer, forhøjet NT-proBNP men ≤6.000 pg/ml og eGFR ≥15 ml/min/1,73 m².
VICTORIA omfattede patienter, hvor HF for nylig var blevet forværret, altså en lidt tungere og mere syg population. VICTOR omfattede ambulante patienter uden nylig forværring af HF. Vericiguat reducerede risikoen for både kardiovaskulær død og indlæggelse på grund af HF samt dødelighed af alle årsager på tværs af både VICTOR og VICTORIA.
Forskerne kombinerede data fra højrisikopatienterne med nylig forværring (VICTORIA) og lavrisikopatienterne uden nylig forværring (VICTOR) for at vurdere effekten af vericiguat på resultaterne i hele spektret af HFrEF.
Deltagerne blev randomiseret 1:1 til enten vericiguat (startdosis 2,5 mg titreret til en måldosis på 10 mg) eller placebo. Effektmålene omfattede en kombination af kardiovaskulær død eller HF-indlæggelse, hver af komponenterne enkeltvist samt dødelighed af alle årsager.
Den samlede analyse omfattede 11.155 patienter med en gennemsnitsalder på 67,2 år, hvoraf 23,7 procent var kvinder. Hele 88,7 procent havde et baseline-NT-proBNP ≤6.000 pg/ml.
Vericiguat reducerede det kombinerede primære endepunkt (kardiovaskulær død eller HF-indlæggelse) signifikant sammenlignet med placebo (HR = 0,91; 95% CI; 0,85–0,98; p=0,009).
Lignende reduktioner blev set for kardiovaskulær død (HR = 0,89; 95% CI; 0,80–0,98; p=0,020) og HF-indlæggelse (HR = 0,92; 95% CI; 0,84–1,00; p=0,043).
Vericiguat var også associeret med en signifikant reduktion i dødelighed af alle årsager (HR 0,90; 95% CI; 0,82–0,99; p=0,025).
De gunstige effekter var mest udtalte hos de 88,7 % af patienterne med baseline NT-proBNP ≤6.000 pg/ml (HR 0,86; 95 % CI 0,79–0,94; p=0,012). Effekten af vericiguat var konsistent på tværs af begge studier.