Den store nyre-eksamen: GLP-1'erne og SLGT-2'erne består med bravour

EASD 2018: Behandling med de nye diabeteslægemidler til patienter med type 2-diabetes og samtidig nyresygdom har været diskuteret på grund af mistanke om risiko for at forværre patienternes nyrefunktion yderligere.

Det var derfor udgangspunktet for onsdagens bedst besøgte session på EASD - GLP1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors and the kidney: new lessons from large clinical trials.

"Der er kolossal opmærksomhed om nyresygdomme nu. Fokus er skiftet fra blodsukkerreduktion, til vægttab, siden til det kardiovaskulære og nu altså, hvordan lægemidlerne fungerer i forhold til patienter med nyresygdomme. Interessen hænger sammen med, at patienterne med type 2-diabetes og nyresygdom har stærkt forhøjet risiko for kardiovaskulære hændelser,” siger forskningsleder, overlæge og professor Filip Krag Knop, Klinisk Metabolisk Fysiologi ved Steno Diabetes Center Copenhagen, der også havde valgt denne session.

LEADER-studiet

I LEADER-studiet, hvor 9.340 diabetes-patienter med høj risiko for hjertekarsygdom deltog, havde forskerne i en ny analyse set på hjertekar-resultaterne hos patienter med kronisk nyresygdom baseret på eGFR (<60 og ≥60 ml /min/1,73 m²) og på albuminuri (≥30 mg/g: mikro-/makroalbuminuri og <30 mg/g: normoalbuminuri) 

Den gennemsnitlige eGFR hos patienter med baseline eGFR <60 (n = 2158) og ≥60 mL/min/1,73 m² (n = 7182) var henholdsvis 45,7 ± 10,9 og 90,8 ± 21,6 mL/min/1,73 m². 

I modsætning til placebo var GLP-1 analogen liraglutid forbundet med reduktioner i risikoen for det primære sammensatte resultat: HR 0,69 (CI 0,57; 0,85) for eGFR <60 undergruppen og HR 0,94 (CI 0,83; 1,07) i eGFR ≥60 undergruppen. 

I eGFR <60 ml / min / 1,73 m² undergruppen reducerede liraglutid signifikant risikoen for CV-død, ikke-dødbringende slagtilfælde og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt vs placebo. 

Liraglutid reducerede også risikoen for det primære sammensatte resultat, det udvidede komposit CV-udfald og CV-død i mikro-/makroalbuminuri-undergruppen vs. placebo.

”Konklusionen var at liraglutids velkendte forbedringer for blodsukker og vægt – og på det kardiovaskulære område bevares hos patienter med kronisk nyresygdom, og uden at forværre nyreudfordringen. Vi kan altså bruge lægemidlet selv til patienter med kronisk nyresygdom og reducere deres risiko for alvorlige hjertekarsygdomme uden at forværre deres nyresygdom,” siger Filip Krag Knop. 

SUSTAIN-6-studiet

Samlet set faldt det gennemsnitlige eGFR fra baseline til uge 104 i alle behandlingsgrupper og undergrupper i SUSTAIN 6-studiet, hvor man testede en anden GLP-1 analog semaglutid i doser på 0,5 og 1,0 mg op mod placebo hos ialt 3.297 personer med diabetes og alvorlig risiko for hjertekar-problemer.

De største fald var hos personer med normal nyrefunktion: -9,6 mod -7,4 ml/min/1,73 m² for semaglutid 0,5 mg vs placebo og -8,6 vs -6,5 ml/min/1,73 m2 for semaglutid 1,0 mg vs placebo.

De tilsvarende ændringer for 0,5 og 0,1 mg semaglutid vs placebo i eGFR fra baseline var -4,8 vs -4,2 ml/min/1,73 m² og -3,2 mod -5,6 ml/min/1,73 m² for personer med let nedsat nyrefunktion. 

For personer med moderat nedsat nyrefunktion var ændringerne -2,1 vs -4,8 og -2,4 vs -4,2 ved hhv. 0,5 og 0,1 mg semaglutid vs placebo. 

For personer med alvorlig nedsat nyrefunktion var ændringerne -4,1 vs -1,8 og -0,5 vs -2,6.

UACR (urinalbumin-to-creatinin-ratio) faldt med stigende nedsat nyrefunktion med semaglutid 1,0 mg, men ikke i andre behandlingsgrupper.

Antallet af bivirkninger relateret til akut nyresvigt var generelt højere hos personer med større nedsat nyrefunktion ved baseline, undtagen med semaglutid 0,5 mg.

Andelen af forsøgspersoner, der oplevede ny eller forværret nefropati, var lavere med begge semaglutiddoser sammenlignet med placebo: 36/826 (4,4%) vs 54/824 (6,6%) med 0,5 mg semaglutid og 23/822 (2,8%) mod 45/825 (5,5%) med 1,0 mg semaglutid.

Størstedelen af dette skyldtes reduktioner i vedvarende makroalbuminuri: henholdsvis 22 (2,7%) mod 42 (5,1%) og 19 (2,3%) mod 38 (4,6%).

Der blev således ikke observeret nyre-relaterede sikkerhedsproblemer med semaglutid uanset nyrefunktion ved baseline.

Filip Krag Knop siger: "Outcome-studiet Sustain-6 viser, at GLP-1-analogen semaglutid (Ozempic), som også har vist betydelige reduktioner af kardiovaskulære events udover at forbedre den glykæmiske kontrol og vægttab, også bevarer sine fordele, når det anvendes til patienterne med kronisk nyresygdom. Derfor kan semaglutid anvendes med god kardiovaskulær effekt til patienter med alvor nyresygdom." 

CANVAS

CANVAS-studiet, der har testet SGLT-2-hæmmeren canagliflozins nyrepåvirkning, omfattede 2.039 patienter (20,1%) med baseline eGFR <60 ml/min/1,73 m² (gennemsnitslader på 68 år, et blodtryk på 138/76 mmHg, et HbA1c på 8,3%, eGFR på 49 ml/min/1,73 m², median urin albumin: kreatinin forhold 22 mg/g).

Effekterne af canagliflozin hos patienter med eGFR <60 i forhold til ≥60 ml /min/1,73 m² var mindre for HbA1c (-0,43 vs -0,64%, P-heterogenitet <0,0001) og kropsvægt (-1,16 vs -1,43 kg, P-heterogenitet = 0,0002), men brlotrykseffekterne var ens (-3,89 vs -4,11 mmHg, P-heterogenitet = 0,21). 

Relative effekter på de primære og de fleste andre hjertekar-resultater var ens på tværs af fire eGFR-undergrupper, undtagen for slagtilfælde.

Resultater for næsten alle sikkerhedsresultater var også konsekvente på tværs af eGFR-undergrupper.

”CANVAS-studiet om SGLT-2-hæmmeren canagliflozin (Invokana) er interessant, fordi lægemidlet har en helt anden virkningsmekanisme end GLP-1-analoger, og netop SGLT-2-hæmmerne forudsætter, at nyrerne kan fungere. Derfor anvendes SGLT-2-hæmmere ikke til patienterne med alvorlig nyresygdom. Men data fra studiet viser, at canagliflozins effekt på blodsukker falder, mens lægemidlets kardiovaskulære fordele bevares ved forskellige niveauer for nyrefunktion,” siger Filip Krag Knop.