Forxiga reducerer risikoen for hjertesvigt i kæmpestudie

Resultater fra det kæmpestore fase III-studie DECLARE TIMI 58 viser, at Forxiga (dapagliflozin) effektivt reducerer risikoen for hjertesvigt samt udvikling af nyresygdom. Derudover er der ikke forhøjet risiko for amputationer vs. placebo.

De nye Forxiga-data, som netop er fremlagt på AHA-kongressen i Chicago, understreger SGLT2-hæmmernes markant positiive effekt på risikoen for hjertesvigt.

SGLT2-hæmmeren dapagliflozin har vist en væsentlig reduktion af hospitalsindlæggelser på grund af hjertesvigt eller hjerterelateret død i en bred patientpopulation. Dapagliflozin reducerer effektivt risiko for progression i nyresygdom, og dapagliflozin har en veletableret sikkerhedsprofil. 

”En samlet konklusion er, at vi nu har tre studier inkluderende 34.222 patienter hvor empaglilfozin, canagliflozin og dapagliflozin er undersøgt. Studierne er svære at sammenligne, da alle patienterne i EMPA-REG studiet havde erkendt hjertesygdom, mens det var 60 procent i DECLARE studiet. Endvidere havde patienterne i EMPA-REG studiet også lavere eGFR end patienterne i DECLARE. De tre studier tyder på, at reduktion i risiko for hjertesvigt er mest udtalt i patienterne med lav eGFR, men reduktionen i nyresygdom er bedst i patienterne med højest eGFR," siger Sten Madsbad, klinisk professor og overlæge, Endokrinologisk Sektion, Medicinsk Enhed, Amager og Hvidovre Hospitaler, som deltager i AHA-kongressen. 

Det er derfor svært at sige, om de forskelle, der er mellem studier skyldes forskelle i lægemidlet eller forklares ved forskelle i de inkluderede patienter, formentlig det sidste. Det gælder dog ikke risikoen for amputationer og frakturer, der kun er beskrevet med canagliflozin, og sås ikke i EMPA-REG eller DECLARE. Bivirkningerne er ellers de samme i alle tre studier: øget risiko for genital- og urinvejsinfektioner, samt en to gange øget risiko for ketoacidose sammenlignet med placebo,” siger Sten Madsbad.  

Det kardiovaskulære studie DECLARE TIMI er det største studie af de tre. Det strækker sig længst over tid med sine 4,2 år, og det omfatter 17.160 personer med type-2 diabetes. Studiet, som har været afventet med spænding, er gennemført i samarbejde med de to uafhængige akademiske forskningsgrupper TIMI Study Group (Boston, USA) og Hadassah Hebrew University Medical Center (Jerusalem, Israel.) Resultaterne er netop fremlagt på American Heart Association´s (AHA) Scientific Sessions 2018, Chicago, USA, hvor tal og detaljer vedrørende studiets resultater blev fremlagt.

Sten Madsbad mener, at DECLARE TIMI 58-studiets data betyder, at dapagliflozin har en veletableret sikkerhedsprofil, hvor bivirkningerne ikke adskiller sig fra dem, man kender fra empagliflozin.

DECLARE TIMI 58-studiets resultater er blandt andet også interessante, fordi data viser, at dapagliflozin reducerer progression i diabetisk nyresygdom.

”Det ene primære endepunkt, der adskiller sig fra det, der normalt benyttes, var død af hjertekarsygdom plus hospitalisering på grund af hjertesvigt, der blev reduceret med 17 procent, hvilket var signifikant. Primært forklaret ved en reduktion i hjertesvigt. Der fandtes ingen signifikant reduktion i kardiovaskulær- eller total mortalitet. Det andet primære endepunkt var død af hjertekarsygdom, ikke fatalt myokardieinfarkt og ikke fatalt apopleksia cerebri blev ikke signifikant reduceret. Derudover reducerede dapagliflozin progression i diabetisk nyresygdom.

I gruppen uden erkendt hjertekarsygdom reducerede dapagliflozin risikoen for hjertesvigt og progression i nyresygdom,” siger Sten Madsbad.

”Samlet set har de tre endepunktsstudier med empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin vist, at de er effektive til at reducere risikoen for hjertesvigt og progression i nyresygdom. De forskellige resultater i relation til mortalitet, risiko for myokardieinfakt og apopleksia cerebri synes bedst forklaret ved, at det er forskellige patientpublikationer i relation til hjertekar- og nyresygdom, der er inkluderet i studierne,” siger Sten Madsbad.

De nyeste guidelines anbefaler SGLT-2 hæmmere til patienter med hjertekarsygdom, hjertesvigt og erkendt nyresygdom som præparat nummer to efter metformin. Til patienter uden hjertesvigt er en GLP-1 receptor agonist en anden mulighed.

”Det man fokuserer meget på ved SGLT2-hæmmere er, om patienten med type 2-diabetes har kendt hjertekarsygdom eller risiko for at få det. De nye data betyder, at dapagliflozin kan bruges til målgruppen med enten kendt hjertekarsygdom eller risiko for at udvikle det. For de mange danske patienter, der får dapagliflozin, er det rart, de kan glæde sig over, at man har dokumenteret, at dapagliflozin beskytter mod hjertesygdom,” sagde Sten Madsbad tidligere på efteråret, og nu bekræftes det efter data netop, er fremlagt på AHA-kongressen. 

I DECLARE TIMI 58-studiet mødte Forxiga det primære safety endepunkt (non-inferiority) for alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE.) Det betyder blandt andet, at Forxiga opnåede en statistisk signifikant reduktion for det sammensatte endepunkt, hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt eller kardiovaskulær død, som var blandt de primære effekt endepunkter.

Forskerne kunne derudover se, at der blev observeret færre MACE-hændelser i Forxiga-gruppen for det primære endepunkt, men uden statistisk signifikans. Derudover kan DECLARE-TIMI 58 vise, at dapagliflozin ikke førte til forhøjet risiko for amputation vs. placebo. Det betyder, at data fra DECLARE TIMI 58 kan bekræfte en veletableret sikkerhedsprofil for Forxiga.  

Dapagliflozin er relevant for alle patienter med type 2-diabetes, og den kan bruges sammen efter metfomin eller i kombination med insulin, fortæller Sten Madsbad. 

”DECLARE TIMI 58-studiet vil sammen med de to tidligere studier være med til at øge brugen af SGLT-2 hæmmere på baggrund af, at de samlet set reducerer risikoen for hjertesvigt hos alle patienter, uanset om de har eller ikke har erkendt hjertesvigt. De beskytter mod progression af nyresygdom uanset forekomst af erkendt hjertekarsygdom, og hos patienter med erkendt hjertekarsygdom, beskytter de mod MACE: død af hjertesygdom, ikke fatal myokardie infarkt, og ikke fatal apopleksia cerebri. Samtidig reducerer de HbA1c og vægten med 2-3 kg, samt det systoliske blodtryk med 2-3 mm Hg,” siger Sten Madsbad.

Om DECLARE-TIMI 58-studiet 

DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) TIMI-58 studiet er et AstraZeneca sponsoreret randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret multicenter fase III-studie designet til at undersøge effekten af Forxiga sammenlignet med placebo på kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter med type 2-diabetes og flere risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom eller patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom. 

DECLARE omfatter mere end 17.000 patienter med type 2-diabetes fra 33 lande og fra 882 forskellige centre. Studiet er gennemført i samarbejde med de to uafhængige akademiske forskningsgrupper TIMI Study Group (Boston, USA) og Hadassah Hebrew University Medical Center (Jerusalem, Israel.)

DECLARE er en del af det omfattende kliniske DapaCare-program for Forxiga, som omfatter både randomiserede kliniske forsøg, herunder en række mekanistiske studier og et multinationalt observationsstudie (CVD-REAL.)