Konsensus nødvendig inden apixaban foretrækkes ved gastrointestinal cancer

ACC.20/WCC: Efterlevelse af resultaterne fra det netop offentliggjorte Caravaggio-studie kræver en international konsensus, mener overlæge på hjertemedicinsk afdeling på Aalborg Universitetshospital og klinisk professor, Torben Bjerregaard Larsen.

Fase III Caravaggio-studiet viser, at apixaban (Eliquis) har lige så stor effekt som dalteparin til forebyggelse af recidiv af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter med cancer. Der er heller ikke større risiko for blødninger.  Og ifølge dansk professor tegner resultaterne af studiet lovende – men han understreger, at man bør nå frem til international konsensus, inden man benytter oral behandling til patienter med gastrointestinal cancer.

Caravaggio er det hidtil største studie af behandlingen af VTE hos cancer-patienter og fase III-studiet blev, fremlagt på American College og Cardiologys (ACC) årsmøde i denne weekend. Studiets formål er at undersøge, hvorvidt oral apixaban er ’non-inferior’ til subkutan dalteparin til at forebygge en ny blodprop hos patienter med cancer.

Studiet undersøger også risikoen for blødning. Data viser, at over en periode på seks måneder, forekom recidiv af blodpropper i form af dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (LE) hos 32 ud af de 576 patienter (5,6 procent) som modtog behandling med apixaban og hos 46 ud af 579 (7,9 procent) af de patienter, som blev behandlet med dalteparin.

Større blødninger, defineret ud fra ISTH-guidelines var ikke forskellige i de to grupper. For apixaban var der tale om 22 patienter (3,8 procent) og for dalteparin 23 patienter (4,0 procent). Andelen af patienter, som ikke fik en ny blodprop, ikke fik en blødning og var i live var 73,3 procent i apixaban-gruppen og 68,6 procent i dalteparin-gruppen.

Vi bør være forsigtige, observere og afvente

Resultaterne fra Caravaggio-studiet ser ud til at få særlig stor betydning for patienter med gastrointestinale cancertyper. Her har standardbehandling ved DVT eller lungeemboli været subkutan dalteparin. Men for langt de fleste patienter vil det naturligvis være nemmere at tage tabletter end at skulle stikkes dagligt.

Ifølge Torben Bjerregaard Larsen, vil det dog være nødvendigt at se nærmere på blødningsraten, inden man beslutter, at oral apixaban er den foretrukne behandling til patienter med gastrointestinal cancer:

”Indtil nu har vi været meget forsigtige med at give oral AK-behandling til patienter med netop gastrointestinal cancer, fordi studier har vist, at det netop øger risikoen for gastrointestinale blødninger og blødninger i urinvejene. Resultaterne fra Caravaggio ligner resultaterne fra lignede studier på edoxaban og rivaroxaban med hensyn til blødning i forhold til lavmolekylær heparin.”

Torben Bjerregaard Larsen understreger, at man skal være opmærksom på, at Caravaggio-studiet ikke inkluderede patienter med hjernetumorer, hvorimod disse patienter var med i både Hokusai VTE og SELECT-D. Derudover blev der også inkluderet relativt få patienter med cancer i øvre del af gastroinstestinal kanalen, hvor den primære absorption af lægemidlerne finder sted.

”Så hvilket antikoagulans vi skal anvende til cancerpatienter, giver Caravaggio-studiet ikke et klart og entydigt svar på, og på grund af heterogenitet imellem studierne kan man ikke foretage en indirekte sammenligning. Der er stadig brug for, at man vælger i forhold til effekt, sikkerhed, klinik, medicin, interaktion, specielt hæmmere af P-glycoprotein eller CYP3A4 - og naturligvis patientens præferencer.

Lavmolekylært heparin vil stadig være et alternativ til en lang række patienter, og vi har efterhånden mange års erfaring med disse lægemidler. Der er dog ingen tvivl om at NOAK-præparaterne i mange tilfælde vil være et attraktivt alternativ til heparin. Min klare holdning er derfor, at vi bør være særdeles forsigtige, observere og afvente international konsensus, inden vi anvender behandlingen i klinikken til denne patientgruppe.” 

Caravaggio er et solidt og stort studie – det hidtil største, når det gælder VTE og cancer. Derfor understreger Torben Bjerregaard da også, at det er spændende data, som nu fremligger i studiets fase III, og som potentielt kan få stor betydning for den fremtidige behandling og for patienterne.

Advarsel mod at overfortolke observationer

Caravaggio-studiet inkluderer 1.170 patienter med en cancer-relateret VTE på 119 forskellige hospitaler i ni europæiske lande, Israel og USA. Patienterne blev randomiseret til enten at modtage behandling med 10 mg. apixaban to gange dagligt i syv dage efterfulgt at fem mg. to gange dagligt eller 200 units dalteparin pr. kilo givet subkutant én gang dagligt i en måned efterfulgt af 150 units per kilo én gang dagligt op til seks måneder. Patienternes alder var i gennemsnit 68 år. 55 procent af patienterne havde haft en lunge-emboli, med eller uden DVT.

97 procent af patienterne havde aktiv cancer ved indskrivning i studiet. 94,3 procent i apixaban-armen og 91 procent i dalteparin-armen havde en solid tumor og for henholdsvist 32,6 procent og 32,3 procents vedkommende var tumor lokaliseret gastrointenstinalt – hvilket er særligt interessant set i lyset af, at langt de fleste blødnings-hændelser grundet AK-behandling sker gastrointenstinalt. En større blødning fandt sted hos henholdsvis 1,9 procent i apixaban-armen og 1,7 procent i dalteparin-armen.

Caravaggio-studiet er dermed det eneste studie, som ser på cancer-associeret trombose, hvor et DOAC-præparat ikke er forbundet med øget gastrointestinal blødnings-risiko. Torben Bjerregaard Larsen advarer dog her mod at overfortolke fundet i forhold til blødningsrisiko:

”Når man ser en observation i et randomiseret studie, som ikke var et prædefineret endepunkt, skal man være forsigtig med fortolkningen heraf, idet det netop er en observation. I bedste fald er der ingen forskel i gastrointestinal blødning mellem apixaban og dalteparin, i værste fald en 2,5 x risiko og i bedste fald mere end en halvering (HR 1.05, CI95% 0.44-2.50). Det er dog en meget spændende interessant observation, som givetvis vil blive diskuteret ivrigt blandt mine kolleger.” 

Torben Bjerregaard Larsen advarer desuden mod at foretage indirekte sammenligninger mellem de tre fase III studier, idet der kan være forskelle i design som ikke umiddelbart gør dem sammenlignelige:

”Det er eksempelvis også vigtigt at se på effekt og ikke kun på sikkerhed. VTE er en meget farlig og hyppig komplikation hos patienter med cancer.”

VTE er en af de største komplikationer og årsager til dødsfald hos patienter med cancer og risikoen for blødninger hos patienter med cancer gør det udfordrende at give patienterne AK-behandling. Vurderingen er, at en ud af fem blodpropper sker hos patienter med cancer, som har en langt større risiko for at få farlige blodpropper, herunder DVT eller LE.