”Hvis resultaterne kan bekræftes i større og længerevarende studier, så kan det med et langt sigte på betyde, at man fuldstændigt kan fjerne behovet for daglig eller månedlig kolesterolsænkende medicin hos nogle personer med forhøjet LDL-kolesterol og forhøjede trigclycerider,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Banebrydende resultater: CRISPR-teknologi halverer LDL-kolesterol og triglycerider
En engangsinfusion med in vivo CRISPR/Cas9-genterapi (CTX310) målrettet proteinet Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) viser reduktion af LDL-kolesterol på knap 50 procent samt en reduktion i triglycerider på 55 procent.
Ifølge kardiolog ved Aarhus Universitetshospital, Martin Bødtker Mortensen, er det banebrydende resultater, som peger ind i en fremtid, hvor det bliver muligt med en ’one-off-behandling’ at sænke kolesterol-niveau hos især meget syge patienter.
I studiet, som i november sidste år blev præsenteret ved American Heart Association’s Scientific Sessions 2025, viste forskerne, at kolesterol- og triglyceridniveauerne begyndte at falde inden for to uger efter behandlingen med CTX310 (0,1–0,8 mg/kg). Behandlingen, som redigerer gener i leveren til varigt at slukke for ANGPTL3-genets aktivitet, blev givet efter en indledende behandling med binyrebarkhormon og antihistaminer. Effekten viste sig vedvarende efter 60 dages opfølgning.
Martin Bødtker Mortensen er kardiolog og klinisk lektor ved Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet samt adjungeret lektor ved Johns Hopkins i USA. Han er også en af landets førende forskere inden for forebyggelse af hjerte-kar-sygdom. Ifølge ham så vil teknologien i fremtiden kunne komme især meget syge personer med høj risiko for et event til gavn.
”Hvis resultaterne kan bekræftes i større og længerevarende studier, så kan det med et langt sigte på betyde, at man fuldstændigt kan fjerne behovet for daglig eller månedlig kolesterolsænkende medicin hos nogle personer med forhøjet LDL-kolesterol og forhøjede trigclycerider,” siger han.
Knock-out-metoder
Ifølge Martin Bødtker Mortensen er studiet ikke det første studie, som viser bemærkelsesværdige data i forhold til gen-redigering af forhøjet LDL-kolesterol. Resultaterne af Heart-1-studiet, (præsenteret som late-breaking clinical trial ved Scientific Sessions ved ESC 2023 og omtalt i European Heart Journal, Cardiovascular Pharmacotherapy samme år), viste som det første af sin slags, at man ved med en enkelt dosis af en PCSK9-hæmmer var i stand til at sænke LDL-kolesterolet markant. I nærværende fase 1-studie, er infusionen med CTX310 målrettet ANGPTL3-genet i leveren, i stand til både at sænke LDL-kolesterol-niveau og triglycerider.
”Studierne er målrettet forskellige proteiner og benytter forskellige teknologier. Men fælles for dem er, at de begge er såkaldte ’knock-out-metoder’ som sigter mod at slå et protein ud – og at de i øvrigt begge peger ind i fremtid, hvor der vil eksistere forskellige genetiske behandlingsmuligheder,” siger Martin Bødtker Mortensen.
Kun til de mest syge
Behandlingen er ’once-in-a-lifetime,’ hvilket vil eliminere behovet for tabletbehandling eller månedlige infusionsbehandlinger. Kolesterolniveauet vil forblive lavt, hvilket vil reducere risikoen for hjerte-kar-sygdom markant.
”Det er derfor indlysende, at mange patienter – hvis behandlingerne viser sig at være både effektive og sikre – vil være interesseret i dem. Alene af den årsag, at de vil føle sig mindre syge, end hvis de skal injicere sig selv eller tage tabletter dagligt,” siger Martin Bødtker Mortensen, som også peger på, at det i første omgang helt uden tvivl vil være de mest syge patienter, som vil komme i betragtning til behandlingen.
”Målgruppen vil være meget snæver af den grund, at der er tale om en irreversibel behandling. Der har været rigtig mange godkendelser i FDA for overhovedet at tage skridtet fra dyremodeller til at teste teknologien på mennesker. Det er selvsagt, at man skal være helt sikker på, at man ikke gør noget forkert, og at der ikke er risiko for nogen som helst form for ’off-target-editing’ – altså at det ikke er andre proteiner end det specifikke protein i leveren, som bliver ændret.”
Derfor er metoderne også kun testet på patienter med meget høje lipidniveauer eller patienter med familiær hyperkolesterolæmi, som er svære at kontrollere med anden medicin.
Metode vil dryppe nedad
Martin Bødtker Mortensen understreger, at vi skal have det meget lange sigte på, førend behandlingen rammer klinikken. Og han ser ikke umiddelbart for sig, at hjerte-raske nogensinde vil komme i betragtning til behandlingen.
”Men i takt med at det måske viser sig at være en sikker, effektiv behandling, som bliver billigere over tid, så vil det nok dryppe nedad og blive mere og mere udbredt metode til sænkning af LDL-kolesterol og triglyceridniveauet.”
Om det nogensinde vil være noget, som kommer i betragtning som profylakse til hjerte-raske, er ifølge Martin Bødtker Mortensen vanskeligt at vurdere.
”Men jeg kan ikke se, at det ikke en dag kan være en metode, som man kan anvende i forhold til mennesker med eksempelvis åreforkalkning. Jeg tror dog ikke, at metoden nogensinde vil komme i betragtning til børn og unge af den årsag, at jo tidligere man opsporer folk og sætter dem i behandling, desto mindre aggressiv skal behandlingen være. Ved almindelig tabletbehandling af børn og unge vil risikoen for et event være forsvindende lavt og faktisk på niveau med baggrundsbefolkningen.”
Brug for langtidsdata
Martin Bødtker Mortensen forsker selv i kolesterolsænkende medicin og har brugt teknologien i sin egen forskning. Af den grund har han fulgt området igennem flere år.
”Det er helt utroligt spændende, at det, som før kun var dyreforsøg er på vej ind i den menneskelige behandling. Interessant er det også, at det i udgangspunkt nu er muligt at ’helbrede’ svært syge mennesker med meget høje LDL-kolesterol-niveauer kun med et enkelt ’shot.’ Men når det er sagt, så kommer det til at tage årevis, inden vi ser teknologierne i klinikken. Man skal kende alle potentielle langtidsrisici. Dem kender vi slet ikke endnu. Jeg tror egentlig ikke, når man ser på de eksisterende forsøg, at metoden har mange langtidsbivirkninger. Men fordi det er en irreversibel behandlingsmetode, så er der brug for langtidsdata.
Tre deltagere oplevede milde infusionsrelaterede reaktioner, såsom rygsmerter og kvalme, som forsvandt med medicin. Én deltager med forhøjede levertal ved screening fik en midlertidig yderligere stigning i levertal, der varede et par dage og normaliseredes uden behandling.
Fakta om studiet
Studiet omfattede 15 personer med svært behandlelige fedtstof-forstyrrelser: 15 voksne deltagere (18 til 75 år) med en medianalder på 53 år (13 mænd og 2 kvinder). Alle havde forhøjede fedtstofniveauer trods maksimal behandling. Forsøget inkluderede patienter med homozygot og heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, dyslipidæmi og svær hypertriglyceridæmi
Ifølge forskerne bag forsøget er resultaterne stærkere end forventet: Et fald på 30–40 procent ville være blevet betragtet som en succes; men CTX310 reducerede begge værdier med næsten 50 procent eller mere i gennemsnit ved den højeste dosis. Det er første gang, en behandling opnår så stor reduktion i både LDL-kolesterol og triglycerider samtidig.
Studiet er udført juni 2024 til august 2025 på seks centre i Australien, New Zealand og Storbritannien
Alle deltagere havde mindst 60 dages opfølgning ved analyse i september 2025
Patienter følges i ét år i forsøget samt yderligere 15 års sikkerhedsopfølgning
Studiet har flere begrænsninger: det er et tidligt fase 1-forsøg med få deltagere, primært mænd, og resultaterne kan derfor ikke nødvendigvis overføres til kvinder, andre aldersgrupper eller personer i andre lande. Større fase 2-studier med mere varierede deltagere er nødvendige.
Fremtidige fase 2-studier forventes at begynde i slutningen af 2025 eller begyndelsen af 2026.
Den amerikanske lægemiddelmyndighed (FDA) anbefaler langvarig sikkerhedsovervågning — typisk op til 15 år — for alle studier, der bruger CRISPR-baserede behandlinger.